Um mundo oculto dentro do DNA é finalmente revelado

• Oferece uma nova visão abrangente de como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células crescem, funcionam e se dividem
• Pode acelerar a descoberta de doenças que causam mutações genéticas e revelar mecanismos ocultos por trás de doenças hereditárias
• Os pesquisadores esperam que as ferramentas acabem revelando como os erros no dobramento do genoma contribuem para o câncer, distúrbios de desenvolvimento e outras doenças.

Num passo importante para a compreensão de como a estrutura do ADN molda a biologia humana, cientistas da Northwestern University que trabalham com o Projeto Nucleoma 4D produziram os mapas mais detalhados de como o genoma humano está organizado em três dimensões e como essa organização muda ao longo do tempo. A pesquisa, publicada em Naturezafornece uma nova janela sobre como o DNA opera dentro das células vivas.

A equipe criou esses mapas usando células-tronco embrionárias humanas e fibroblastos. Juntos, os dados oferecem uma visão ampla de como os genes interagem, dobram-se e mudam de posição à medida que as células realizam suas funções normais e se dividem, disse o co-autor Feng Yue, professor de Medicina Molecular Duane e Susan Burnham no departamento de bioquímica e genética molecular da Northwestern.

“Compreender como o genoma se dobra e se reorganiza em três dimensões é essencial para compreender como funcionam as células”, disse Yue. “Esses mapas nos dão uma visão sem precedentes de como a estrutura do genoma ajuda a regular a atividade genética no espaço e no tempo”.

A estrutura do DNA molda a atividade genética

O DNA dentro da célula não existe como uma fita reta e linear. Em vez disso, ele se curva em voltas e forma compartimentos distintos dentro do núcleo da célula. Esses arranjos físicos ajudam a controlar quais genes estão ligados ou desligados, influenciando o desenvolvimento, a identidade celular e o risco de doenças.

Para capturar essa complexidade, Yue e colaboradores de todo o mundo combinaram múltiplas técnicas genômicas avançadas. Ao aplicar essas ferramentas tanto aos fibroblastos quanto às células-tronco embrionárias humanas, os pesquisadores montaram um conjunto de dados unificado e altamente detalhado que captura a organização do genoma de vários ângulos.

O que os novos mapas do genoma revelam

A análise revelou várias características importantes da arquitetura do genoma:

• Mais de 140.000 alças de cromatina em cada tipo de célula, juntamente com os elementos específicos que ancoram essas alças e seu papel na regulação dos genes
• Classificações detalhadas de domínios cromossômicos e suas posições dentro do núcleo
• Modelos 3D de alta resolução de genomas inteiros no nível unicelular, mostrando como os genes individuais são organizados em relação aos genes próximos e às regiões regulatórias

Juntas, essas descobertas mostram que a estrutura do genoma pode variar de uma célula para outra. As diferenças estão intimamente ligadas a atividades celulares essenciais, como a transcrição e a replicação do DNA.

Avaliando ferramentas para estudar o genoma 4D

Como nenhum método experimental pode capturar completamente a organização quadridimensional do genoma, os pesquisadores também compararam os pontos fortes e as limitações das tecnologias utilizadas. Através de uma extensa avaliação comparativa, identificaram quais as abordagens que funcionam melhor para detectar loops, definir limites de domínio ou detectar mudanças subtis na forma como o ADN está posicionado dentro do núcleo – informação que pode orientar futuros estudos neste campo.

A equipe também desenvolveu ferramentas computacionais que podem prever como um genoma se dobrará com base apenas na sua sequência de DNA. Estas ferramentas tornam possível estimar como as variantes genéticas – incluindo aquelas ligadas a doenças – podem alterar a estrutura do genoma 3D sem realizar experiências laboratoriais complexas.

Implicações para doenças e risco genético

Yue disse que esta capacidade poderia acelerar a identificação de mutações causadoras de doenças e descobrir mecanismos biológicos por trás de doenças hereditárias que antes eram difíceis de detectar.

“Uma vez que a maioria das variantes associadas a doenças humanas estão localizadas nas regiões não codificantes do genoma, é fundamental compreender como estas variantes influenciam a expressão genética essencial e contribuem para a doença”, disse Yue. “A organização do genoma 3D fornece uma estrutura poderosa para prever quais genes provavelmente serão afetados por essas variantes patogênicas”, disse Yue.

Rumo a novos diagnósticos e tratamentos

O estudo reforça uma visão crescente na genética de que a leitura de sequências de DNA por si só não é suficiente. A forma física do genoma também desempenha um papel central. Ao vincular o dobramento do DNA, as alças da cromatina, a regulação genética e o comportamento celular, a pesquisa aproxima os cientistas de uma compreensão mais completa de como as instruções genéticas funcionam dentro das células vivas.

Olhando para o futuro, Yue disse que espera que estas ferramentas ajudem os investigadores a descobrir como os erros no dobramento do genoma contribuem para o cancro, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças, levando potencialmente a novas estratégias de diagnóstico e terapias baseadas na estrutura do genoma.

“Tendo observado alterações no genoma 3D em vários tipos de câncer, incluindo leucemia e tumores cerebrais, nosso próximo objetivo é explorar como essas estruturas podem ser direcionadas e moduladas com precisão usando drogas como inibidores epigenéticos”, disse Yue.