A regra 4x: por que o DNA de algumas pessoas é mais instável que o de outras

As repetições expandidas de DNA são responsáveis ​​por mais de 60 doenças hereditárias. Essas condições se desenvolvem quando a repetição de sequências genéticas se estende além dos limites normais e interfere na função celular saudável. Os exemplos incluem doença de Huntington, distrofia miotônica e certas formas de ELA.

Embora a maioria das pessoas carregue repetições de ADN que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não tinham examinado anteriormente o quão generalizada é esta instabilidade ou quais os genes que a controlam, utilizando grandes conjuntos de dados de biobancos. Esta pesquisa mostra que a expansão repetida é muito mais comum do que se reconhecia anteriormente. Também identifica dezenas de genes envolvidos na regulação do processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que possam retardar a progressão da doença.

Como os pesquisadores estudaram quase um milhão de genomas

A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento do genoma completo de 490.416 participantes do Biobank do Reino Unido e 414.830 participantes do Programa de Pesquisa All of Us. Para realizar a análise, eles desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições do DNA usando dados de sequenciamento padrão.

Usando essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variáveis ​​em todo o genoma humano. Eles rastrearam como o comprimento das repetições mudava com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que afetavam a velocidade de expansão. Os investigadores também procuraram associações entre a expansão repetida e milhares de resultados de doenças, a fim de descobrir ligações até então desconhecidas com doenças humanas.

Principais descobertas sobre instabilidade de repetição de DNA

O estudo descobriu que as repetições comuns de DNA nas células sanguíneas se expandem consistentemente à medida que as pessoas envelhecem. Os investigadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteraram as taxas de expansão repetida, com diferenças de até quatro vezes entre indivíduos com pontuações de risco genético mais altas e mais baixas.

Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparação do DNA não se comportaram de maneira uniforme. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um distúrbio de expansão repetida recentemente reconhecido, envolvendo o gene GLS. As expansões neste gene, que ocorrem em cerca de 0,03% das pessoas, foram associadas a um aumento de 14 vezes no risco de doença renal grave e a um aumento de 3 vezes no risco de doenças hepáticas.

O que as descobertas significam para pesquisas futuras

Os resultados sugerem que a medição da expansão da repetição do ADN no sangue pode servir como um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos destinados a retardar o crescimento da repetição em doenças como a doença de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo podem agora ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar repetições adicionais de DNA instáveis ​​e riscos de doenças relacionadas.

Os pesquisadores observam que serão necessários mais estudos mecanísticos para entender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em repetições diferentes. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo do DNA diferem entre os tipos de células e os contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas ligadas à expansão repetida do GLS também sugere que distúrbios adicionais de expansão repetida, anteriormente não reconhecidos, podem estar ocultos nos dados genéticos existentes.

Perspectiva de especialistas sobre as descobertas

“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetidos que se expandem à medida que envelhecemos”, disse Margaux LA Hujoel, PhD, principal autor do estudo e professor assistente nos Departamentos de Genética Humana e Medicina Computacional da Escola de Medicina David Geffen da UCLA. “O forte controle genético desta expansão, com as repetições de alguns indivíduos se expandindo quatro vezes mais rápido do que outros, aponta para oportunidades de intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais vias moleculares poderiam ser direcionadas para retardar a expansão de repetições na doença”.

Margaux LA Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham e Women’s Hospital/Harvard Medical School e Institute for Molecular Medicine Finland), Pier Francesco Palamara (Universidade de Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)

O MLAH foi apoiado pela bolsa F32 HL160061 do NIH dos EUA; REH e SAM pelo US NIH concedem R01 HG006855; DT pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; NK pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA e bolsa F31 DE034283; REM pela concessão K25 HL150334 do NIH dos EUA; SR por um pós-doutorado da Swiss National Science Foundation. Bolsa de mobilidade; PFP pela ERC Starting Grant no. 850869; e P.-RL pelo US NIH concede R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 e um Burroughs Wellcome Fund Career Award. O Programa de Pesquisa All of Us é apoiado pelo NIH. Os autores declaram não haver interesses conflitantes.