Um gene chave do Alzheimer surge em estudo do cérebro afro-americano

Muitos estudos anteriores examinaram a expressão genética (medida da quantidade de proteína codificada por um gene) no tecido cerebral de pessoas com Alzheimer em comparação com aquelas sem a doença. No entanto, a maior parte desta pesquisa concentrou-se em EA ou grupos de ascendência mista. Em muitos casos, o número de participantes de AA não foi relatado ou foi muito pequeno para permitir conclusões significativas sobre padrões genéticos específicos desta população.

Maior estudo cerebral identifica novos genes de Alzheimer

No maior estudo sobre Alzheimer até o momento, utilizando tecido cerebral de doadores afro-americanos, cientistas da Escola de Medicina Chobanian & Avedisian da Universidade de Boston identificaram numerosos genes que se comportavam de maneira diferente em pessoas com DA em comparação com indivíduos sem a doença. Muitos destes genes não tinham sido previamente ligados à doença de Alzheimer por outros estudos genéticos.

O sinal mais forte veio do gene ADAMTS2. Os pesquisadores descobriram que seu nível de atividade era 1,5 vezes maior no tecido cerebral de indivíduos com DA confirmada por autópsia do que no tecido de controles.

Descobertas consistentes em estudos independentes

A equipe de pesquisa analisou dados de expressão genética de tecido do córtex pré-frontal post-mortem coletados de 207 doadores de cérebro AA, incluindo 125 indivíduos com DA confirmada patologicamente e 82 controles. Essas amostras vieram de 14 centros de pesquisa de AD financiados pelo NIH nos Estados Unidos.

ADAMTS2 destacou-se como o gene expresso de forma mais significativa neste grupo. Também ficou em primeiro lugar em um estudo independente (medrxiv.org/content/10.1101/2024.11.12.24317218v1) conduzido pelos mesmos pesquisadores usando tecido cerebral de um grupo muito maior de indivíduos com EA. Esse estudo comparou pessoas com patologia de Alzheimer confirmada que apresentavam sintomas clínicos antes da morte com indivíduos que tinham a mesma patologia, mas permaneciam cognitivamente resilientes.

“Até onde sabemos, esta é a primeira vez em estudos de genética da DA concebidos de forma semelhante que a descoberta mais significativa foi a mesma tanto em brancos como em afro-americanos”, disse a autora correspondente Lindsay A. Farrer, PhD, chefe de genética biomédica da escola.

Implicações para a compreensão do risco de Alzheimer

Os investigadores dizem que as descobertas representam um avanço significativo na compreensão dos fundamentos genéticos do risco de Alzheimer nos afro-americanos. Evidências anteriores sugerem que as variantes de risco de DA mais conhecidas tendem a ser específicas da população ou ocorrem em frequências diferentes entre os grupos.

“Embora o risco de DA em afro-americanos tenha sido associado a variantes em vários genes, a sobreposição de genes que mostram associação em populações com EA é modesta, e mesmo entre os genes sobrepostos, as variantes específicas envolvidas e o tamanho do efeito no risco de DA geralmente diferem”, explica Farrer. “O facto de a expressão de ADAMTS2 ser significativa e substancialmente mais elevada no tecido cerebral tanto de brancos como de negros com DA não só aponta para um processo biológico partilhado que conduz à DA, mas também eleva a prioridade de mais investigação envolvendo este gene, o que poderá determinar a sua adequação como potencial alvo terapêutico.”

As descobertas foram publicadas on-line em Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimer.

O estudo foi apoiado pelas bolsas do Instituto Nacional de Saúde R01-AG048927, U01-AG058654, U54-AG052427, U19-AG068753, U01-AG062602, P30-AG072978, U01-081230, P01-AG003949, P30-AG062677, P30-AG062421; P30-AG 066507, P30-AG066511, P30-AG 072972, P30-AG066468, R01-AG072474, RF1-AG066107, U24-AG056270, P01-AG003949, RF1-AG082339, RF1-NS118584, P30-AG072946; P01-AG003991, P30-AG066444, P01-AG026276, P30-AG066462, P30-AG072958 e P30-AG072978, bem como prêmios 8AZ06 e 20A22 do Departamento de Saúde da Flórida. As fontes de financiamento não tiveram qualquer papel na concepção do estudo, na coleta de dados, na análise, na interpretação, na redação do artigo ou na decisão de submetê-lo para publicação.

Mark Logue recebeu bolsas do NIH e do Departamento de Assuntos de Veteranos. Marla Gearing, Lee-Way Jin, Richard Mayeux, Richard Perrin, Shih-Hsiu Wang e Lindsay Farrer receberam bolsas do NIH. Melissa Murray recebeu bolsas do NIH, foi consultora remunerada da Biogen Pharmaceuticals e atuou em comitês da Associação de Alzheimer e da Conferência Internacional sobre Doenças de Alzheimer e Parkinson. Thor Stein recebeu bolsas do NIH e do Departamento de Assuntos de Veteranos, e honorários da Brown University. Andrew Teich recebeu doações do NIH, um contrato da Regeneron Pharmaceuticals e honorários da Ono Pharmaceuticals, possui ações da Ionis Pharmaceuticals e da Biogen Pharmaceuticals e atuou em comitês do Departamento de Defesa e da Associação de Alzheimer. O esforço de Katarnut Tobunluepop e Zihan Wang foi apoiado por doações do NIH. Benjamin Wolozin recebeu subsídios do NIH, honorários de consultoria da Aquinnah Pharmaceuticals e Abbingworth Ventures, honorários por diversas palestras, possui ações e é cofundador e CSO da Aquinnah Pharmaceuticals Inc.