Estudo do MIT mostra que dietas ricas em gordura dão ao câncer de fígado uma vantagem perigosa

Os pesquisadores descobriram que quando o fígado é repetidamente exposto a uma dieta rica em gordura, as células maduras do fígado chamadas hepatócitos sofrem uma grande alteração. Em vez de permanecerem totalmente especializadas, essas células mudam para um estado mais primitivo, semelhante ao das células-tronco. Esta transformação permite-lhes suportar melhor o stress causado pelo excesso de gordura, mas com o tempo também aumenta a sua vulnerabilidade ao desenvolvimento de cancro.

“Se as células forem forçadas a lidar repetidamente com um fator de estresse, como uma dieta rica em gordura, elas farão coisas que as ajudarão a sobreviver, mas sob o risco de aumentar a suscetibilidade à tumorigênese”, diz Alex K. Shalek, diretor do Instituto de Engenharia e Ciências Médicas (IMES), professor JW Kieckhefer no IMES e no Departamento de Química, e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer no MIT, o Instituto Ragon de MGH, MIT e Harvard, e o Broad Institute do MIT e Harvard.

A equipe também identificou vários fatores de transcrição que parecem regular essa mudança celular. Estes factores podem eventualmente servir como alvos para medicamentos concebidos para reduzir o risco de formação de tumores em pessoas especialmente vulneráveis.

Shalek; Ömer Yilmaz, professor associado de biologia do MIT e membro do Instituto Koch; e Wolfram Goessling, codiretor do Programa Harvard-MIT em Ciências e Tecnologia da Saúde, são os autores seniores do estudo, que foi publicado em 22 de dezembro em Célula. O estudante de pós-graduação do MIT, Constantine Tzouanas, a ex-pós-doutorada do MIT, Jessica Shay, e o pós-doutorado do Massachusetts General Brigham, Marc Sherman, são os co-primeiros autores do artigo.

Como as dietas gordurosas desencadeiam a reversão das células do fígado

Dietas ricas em gordura podem causar inflamação e acúmulo de gordura no fígado, levando a uma condição conhecida como doença hepática esteatótica. Esta doença também pode surgir de estressores metabólicos de longo prazo, como o consumo excessivo de álcool, e pode progredir para cirrose, insuficiência hepática e, por fim, câncer.

Neste estudo, os investigadores procuraram compreender como as células do fígado respondem a nível molecular quando expostas a uma dieta rica em gordura, concentrando-se em quais genes se tornam mais ou menos activos à medida que o stress continua.

Para investigar esse processo, a equipe alimentou ratos com uma dieta rica em gordura e usou sequenciamento de RNA unicelular para analisar células do fígado em estágios-chave do desenvolvimento da doença. Esta abordagem permitiu-lhes acompanhar as mudanças na atividade genética à medida que os animais progrediam da inflamação do fígado para cicatrizes nos tecidos e, eventualmente, cancro.

Logo no início, os hepatócitos começaram a ativar genes que ajudam as células a sobreviver a condições adversas. Estes incluíram genes que reduzem a probabilidade de morte celular programada e promovem o crescimento celular contínuo. Ao mesmo tempo, genes essenciais para o funcionamento normal do fígado, incluindo aqueles envolvidos no metabolismo e na secreção de proteínas, foram gradualmente desativados.

“Isso realmente parece uma troca, priorizar o que é bom para a célula individual permanecer viva em um ambiente estressante, em detrimento do que o tecido coletivo deveria estar fazendo”, diz Tzouanas.

Algumas dessas mudanças genéticas ocorreram rapidamente, enquanto outras se desenrolaram mais lentamente. O declínio na produção de enzimas metabólicas, por exemplo, desenvolveu-se durante um período mais longo. No final do estudo, quase todos os ratos alimentados com uma dieta rica em gordura desenvolveram cancro do fígado.

Por que as células imaturas do fígado estimulam o desenvolvimento do câncer

Os investigadores descobriram que quando as células do fígado existem num estado menos maduro, é mais provável que se tornem cancerígenas se uma mutação prejudicial ocorrer mais tarde.

“Essas células já ativaram os mesmos genes de que precisarão para se tornarem cancerígenas. Elas já se afastaram da identidade madura que, de outra forma, reduziria sua capacidade de proliferação”, diz Tzouanas. “Uma vez que uma célula detecta a mutação errada, então ela está realmente pronta para a corrida e eles já tiveram uma vantagem inicial em algumas dessas características do câncer”.

O estudo também destacou vários genes que parecem coordenar a mudança de volta para um estado celular imaturo. Durante o curso da pesquisa, um medicamento direcionado a um desses genes (receptor do hormônio tireoidiano) recebeu aprovação para tratar uma forma grave de doença hepática esteatótica conhecida como fibrose MASH. Além disso, um medicamento que ativa outra enzima identificada no estudo (HMGCS2) está atualmente sendo testado em ensaios clínicos para doença hepática esteatótica.

Outro alvo promissor descoberto pela pesquisa é um fator de transcrição chamado SOX4. Este factor é geralmente activo durante o desenvolvimento fetal e num número limitado de tecidos adultos (mas não no fígado), tornando a sua activação nas células do fígado particularmente notável.

Evidências de doença hepática humana

Depois de identificar estas alterações celulares em ratos, os investigadores examinaram se padrões semelhantes ocorrem em pessoas com doença hepática. Eles analisaram amostras de tecido hepático de pacientes em diferentes estágios da doença, incluindo indivíduos que ainda não haviam desenvolvido câncer.

Os resultados refletiram de perto o que foi observado em ratos. Com o tempo, os genes necessários para a função hepática normal diminuíram, enquanto os genes ligados a estados de células imaturas aumentaram. Os pesquisadores também descobriram que esses padrões de expressão genética poderiam ser usados ​​para prever os resultados de sobrevivência dos pacientes.

“Os pacientes que apresentavam maior expressão desses genes pró-sobrevivência celular, ativados por uma dieta rica em gordura, sobreviveram por menos tempo após o desenvolvimento dos tumores”, diz Tzouanas. “E se um paciente tem menor expressão de genes que sustentam as funções que o fígado normalmente desempenha, ele também sobrevive por menos tempo”.

Embora os ratos tenham desenvolvido cancro no espaço de cerca de um ano, os investigadores estimam que o mesmo processo nos humanos provavelmente se desenrola durante um período muito mais longo, potencialmente cerca de 20 anos. O cronograma exato pode variar dependendo da dieta e de outros fatores de risco, incluindo uso de álcool e infecções virais, que também podem levar as células do fígado a um estado imaturo.

Os danos provocados pela dieta podem ser revertidos?

A equipa de investigação planeia agora explorar se as alterações celulares causadas por dietas ricas em gordura podem ser desfeitas. Estudos futuros testarão se o retorno a uma dieta mais saudável ou o uso de medicamentos para perda de peso, como os agonistas do GLP-1, podem restaurar o comportamento normal das células do fígado.

Eles também pretendem investigar se os fatores de transcrição identificados no estudo poderiam servir como alvos eficazes de medicamentos para evitar que o tecido hepático danificado progrida para câncer.

“Agora temos todos estes novos alvos moleculares e uma melhor compreensão do que está subjacente à biologia, o que poderia nos dar novos ângulos para melhorar os resultados para os pacientes”, diz Shalek.

A pesquisa foi financiada, em parte, por uma bolsa da Fundação Fannie e John Hertz, uma bolsa de pesquisa de pós-graduação da National Science Foundation, pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Iniciativa de Células-Tronco do MIT por meio da Fundação MIT.