Cientistas de Stanford descobrem por que as vacinas mRNA COVID podem desencadear inflamação cardíaca

Ao combinar técnicas laboratoriais modernas com dados publicados anteriormente de indivíduos vacinados, a equipe descobriu uma resposta imunológica em dois estágios. Nesse processo, a vacina ativa um tipo de célula imunológica, que depois estimula outra. Juntas, essas reações imunológicas provocam inflamação que pode danificar as células do músculo cardíaco e desencadear efeitos inflamatórios adicionais.

As vacinas permanecem altamente seguras e eficazes

As descobertas surgem apesar do facto de as vacinas de mRNA contra a COVID-19 terem sido administradas milhares de milhões de vezes em todo o mundo e continuarem a apresentar um excelente registo de segurança, disse Joseph Wu, MD, PhD, diretor do Stanford Cardiovascular Institute.

“As vacinas de mRNA fizeram um trabalho tremendo na mitigação da pandemia de COVID”, disse Wu, Simon H. Stertzer, MD, professor e professor de medicina e radiologia. “Sem estas vacinas, mais pessoas teriam ficado doentes, mais pessoas teriam sofrido efeitos graves e mais pessoas teriam morrido”.

As vacinas de mRNA são consideradas um grande avanço porque podem ser desenvolvidas rapidamente, ajustadas à medida que os vírus mudam e adaptadas para atingir patógenos muito diferentes. Ainda assim, como acontece com qualquer intervenção médica, as reações não são idênticas para todas as pessoas.

Compreendendo a miocardite associada à vacina

Um efeito colateral incomum, mas documentado, das vacinas de mRNA contra a COVID-19 é a miocardite, que se refere à inflamação do músculo cardíaco. Os sintomas podem incluir dor no peito, falta de ar, febre e palpitações cardíacas. Esses sintomas ocorrem sem infecção viral e geralmente aparecem um a três dias após a vacinação.

A maioria dos indivíduos afetados apresenta níveis elevados de troponina cardíaca no sangue, um marcador amplamente utilizado de lesão do músculo cardíaco. (A troponina cardíaca é normalmente encontrada exclusivamente no músculo cardíaco. Quando encontrada circulando no sangue, indica danos às células do músculo cardíaco.)

A condição ocorre em aproximadamente uma em cada 140 mil pessoas após a primeira dose da vacina e aumenta para cerca de uma em 32 mil após a segunda dose. As taxas são mais altas entre homens com 30 anos ou menos, onde afeta cerca de um em cada 16.750 vacinados.

Os resultados são geralmente leves e temporários

Wu enfatizou que a maioria dos casos de miocardite associados à vacinação se resolvem rapidamente, com a função cardíaca totalmente preservada ou restaurada.

“Não é um ataque cardíaco no sentido tradicional”, disse ele. “Não há obstrução dos vasos sanguíneos como ocorre na maioria dos ataques cardíacos comuns. Quando os sintomas são leves e a inflamação não causou danos estruturais ao coração, apenas observamos esses pacientes para garantir que se recuperem”.

Em casos raros, no entanto, a inflamação grave pode causar lesões graves, levando à hospitalização, tratamento em cuidados intensivos ou morte.

“Mas o COVID é pior”, disse Wu. Ele observou que uma infecção por COVID-19 tem cerca de 10 vezes mais probabilidade de causar miocardite do que uma vacina contra COVID-19 baseada em mRNA, além dos muitos outros riscos representados pela doença.

Uma análise mais detalhada da resposta imunológica

Wu é o autor sênior do estudo, publicado em 10 de dezembro em Medicina Translacional Científicajunto com Masataka Nishiga, MD, PhD, ex-bolsista de pós-doutorado em Stanford, agora na Ohio State University. O principal autor do estudo é Xu Cao, PhD, também pós-doutorado em Stanford.

“Os cientistas médicos estão bem cientes de que a própria COVID pode causar miocardite”, disse Wu. “Em menor grau, o mesmo pode acontecer com as vacinas de mRNA. A questão é: por quê?”

Suspeitos identificados

Para responder a essa pergunta, a equipe analisou amostras de sangue de indivíduos vacinados, incluindo alguns que desenvolveram miocardite. Quando compararam estas amostras com as de pessoas que não desenvolveram inflamação cardíaca, duas proteínas se destacaram.

“Duas proteínas, chamadas CXCL10 e IFN-gama, surgiram. Achamos que essas duas são as principais causas da miocardite”, disse Wu.

Tanto o CXCL10 quanto o IFN-gama são citocinas, moléculas sinalizadoras que as células imunológicas usam para comunicar e coordenar sua atividade.

Como as células imunológicas interagem após a vacinação

Os pesquisadores cultivaram células imunológicas humanas chamadas macrófagos em placas de laboratório e as expuseram a vacinas de mRNA. Os macrófagos atuam como respondedores precoces na defesa imunológica.

Após a exposição, os macrófagos liberaram múltiplas citocinas, com níveis especialmente elevados de CXCL10. O seu comportamento correspondia estreitamente às respostas imunitárias previamente documentadas em pessoas vacinadas.

Quando as células T foram adicionadas ao sistema, diretamente ou expondo-as ao fluido das culturas de macrófagos, as células T começaram a produzir grandes quantidades de IFN-gama. Em contraste, as células T expostas apenas à vacina não apresentaram este pico. Estas descobertas mostraram que os macrófagos produzem principalmente CXCL10, enquanto as células T são a principal fonte de IFN-gama após a vacinação.

Como as citocinas afetam o coração

Para determinar se estas citocinas prejudicam diretamente o coração, a equipe vacinou camundongos machos jovens e observou níveis aumentados de troponina cardíaca, indicando lesão no músculo cardíaco.

Eles também descobriram que células imunológicas, incluindo macrófagos e neutrófilos, haviam entrado no tecido cardíaco. Os neutrófilos são células imunológicas de curta duração que respondem agressivamente às ameaças e são um componente importante do pus. Infiltração semelhante de células imunológicas é observada em pessoas que desenvolvem miocardite após a vacinação.

O bloqueio do CXCL10 e do IFN-gama reduziu o número dessas células imunológicas que entram no coração e limitou os danos ao tecido saudável.

Os pesquisadores também detectaram níveis aumentados de moléculas de adesão nos vasos sanguíneos do coração. Essas moléculas ajudam as células imunológicas a se fixarem nas paredes dos vasos, facilitando sua passagem para o tecido cardíaco.

Juntos, esses achados confirmaram que o CXCL10 e o IFN-gama contribuem diretamente para a lesão cardíaca. Bloqueá-los preservou grande parte da resposta imunológica à vacinação, ao mesmo tempo que reduziu os sinais de danos cardíacos.

Testando modelos de tecido cardíaco humano

O laboratório de Wu é especializado na conversão de células da pele ou do sangue humano em células semelhantes a tronco que podem se tornar células do músculo cardíaco, células do sistema imunológico e células dos vasos sanguíneos. Essas células podem ser agrupadas em pequenos aglomerados pulsantes que imitam aspectos da função cardíaca.

Quando estes esferóides cardíacos foram expostos a CXCL10 e IFN-gama recolhidos de células imunitárias vacinadas, os marcadores de stress cardíaco aumentaram acentuadamente. O uso de inibidores para bloquear as citocinas reduziu esse dano.

As medidas da função cardíaca, incluindo a força de contração e o ritmo de batimento, foram prejudicadas pelas citocinas, mas melhoraram quando a sinalização foi bloqueada.

Salvo por uma soja

Wu suspeitou que um composto dietético amplamente disponível poderia ajudar a proteger o coração. Dado que a miocardite é mais comum nos homens e o estrogénio tem efeitos anti-inflamatórios, ele revisitou a genisteína, um composto derivado da soja que a sua equipa tinha estudado anteriormente.

Em um estudo de 2022 publicado na Cell, os pesquisadores mostraram que a genisteína tem propriedades antiinflamatórias e pode combater os danos relacionados à maconha nos vasos sanguíneos e no tecido cardíaco.

“A genisteína é apenas fracamente absorvida quando tomada por via oral”, disse Wu. “Ninguém nunca teve uma overdose de tofu.”

Testando os efeitos protetores da genisteína

A equipe repetiu seus experimentos enquanto pré-tratava células, esferóides cardíacos e camundongos (estes últimos por administração oral de grandes quantidades) com genisteína. Este tratamento reduziu grande parte dos danos cardíacos causados ​​pela vacinação com mRNA ou pela combinação de CXCL10 e IFN-gama.

A forma de genisteína utilizada no estudo foi mais purificada e concentrada do que os suplementos comumente vendidos nas lojas.

“É razoável acreditar que a resposta inflamatória induzida pela vacina mRNA possa estender-se a outros órgãos”, disse Wu. “Nós e outros observamos algumas evidências disso nos pulmões, fígado e rins. É possível que a genisteína também possa reverter essas alterações.”

Implicações mais amplas além das vacinas COVID

A sinalização aumentada de citocinas pode ser uma característica mais ampla das vacinas de mRNA. O IFN-gama, em particular, desempenha um papel crítico na defesa do corpo contra DNA e RNA estranhos, incluindo material genético viral.

“Seu corpo precisa dessas citocinas para afastar os vírus. É essencial para a resposta imunológica, mas pode se tornar tóxica em grandes quantidades”, disse Wu. O excesso de IFN-gama pode causar sintomas semelhantes aos da miocardite e degradação das proteínas do músculo cardíaco.

Este risco não se limita apenas às vacinas COVID.

“Outras vacinas podem causar miocardite e problemas inflamatórios, mas os sintomas tendem a ser mais difusos”, disse Wu. “Além disso, os riscos das vacinas COVID-19 baseadas em mRNA receberam intenso escrutínio público e cobertura da mídia. Se você sentir dores no peito por causa de uma vacina COVID, você vai ao hospital para fazer um exame, e se a troponina sérica for positiva, você será diagnosticado com miocardite.

Financiamento e Apoio

O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 e R01 HL176822) e pela Fundação Gootter-Jensen.