Os genes do seu colega de quarto podem estar moldando as bactérias intestinais

Ao examinar mais de quatro mil ratos, os investigadores descobriram que a composição do microbioma intestinal é afetada não apenas pela composição genética do próprio indivíduo, mas também pelos genes dos animais com quem partilham o seu espaço de vida.

As descobertas apontam para uma nova forma como a genética e as interações sociais estão conectadas. Certos micróbios intestinais comensais podem mover-se entre indivíduos através de contato próximo. Embora os próprios genes permaneçam onde estão, os micróbios não. O estudo mostrou que alguns genes promovem o crescimento de bactérias intestinais específicas, e essas bactérias podem se espalhar socialmente.

“Isto não é magia, mas sim o resultado de influências genéticas que se espalham para os outros através do contacto social. Os genes moldam o microbioma intestinal e descobrimos que não são apenas os nossos próprios genes que importam”, diz a Dra. Amelie Baud, investigadora do Centro de Regulação Genómica de Barcelona e autora sénior do estudo.

Três novas ligações genéticas de micróbios identificadas em ratos

O microbioma intestinal consiste em trilhões de microrganismos que vivem no trato digestivo, onde desempenham papéis importantes na digestão e na saúde geral. Sabe-se que a dieta e os medicamentos influenciam fortemente estas comunidades microbianas, mas compreender como a genética contribui tem sido muito mais desafiador.

Nos seres humanos, os investigadores ligaram de forma confiável apenas dois genes às bactérias intestinais. O gene da lactase determina se os adultos podem digerir o leite e afeta os micróbios que digerem o leite. O gene do grupo sanguíneo ABO também influencia as bactérias intestinais, embora os mecanismos exatos permaneçam obscuros.

Os cientistas acreditam que provavelmente existem ligações adicionais entre genes e micróbios, mas prová-las é difícil porque factores genéticos e ambientais se sobrepõem na vida quotidiana. Os genes podem moldar as escolhas de dieta e estilo de vida, que influenciam o microbioma intestinal. Ao mesmo tempo, famílias e amigos partilham frequentemente alimentos, espaços de convivência e micróbios, tornando difícil separar a natureza da criação.

Para superar esses desafios, pesquisadores do Centro de Regulação Genômica e da Universidade da Califórnia em San Diego recorreram aos ratos. Os ratos partilham muitos aspectos-chave da biologia dos mamíferos e podem ser criados sob condições rigorosamente controladas, incluindo dietas idênticas.

Cada rato no estudo era geneticamente único e pertencia a uma das quatro coortes distintas. Estas coortes foram alojadas em diferentes instalações nos Estados Unidos e seguiram diferentes rotinas de cuidados, permitindo aos investigadores testar se os efeitos genéticos permaneciam consistentes em todos os ambientes.

Ao combinar dados genéticos com perfis de microbioma de todos os 4.000 ratos, a equipe identificou três regiões genéticas que influenciaram consistentemente as bactérias intestinais em todas as quatro coortes.

A associação mais forte envolveu o gene St6galnac1, que adiciona moléculas de açúcar ao revestimento mucoso do intestino. Este gene foi ligado a níveis mais elevados de Paraprevotellauma bactéria que se acredita se alimentar desses açúcares. Essa conexão apareceu em todas as coortes.

Uma segunda região genética incluía vários genes de mucina que ajudam a formar a camada protetora de muco do intestino e foi associada a bactérias do grupo Firmicutes. Uma terceira região continha o gene Pip, que produz uma molécula antibacteriana, e estava ligada a bactérias do Muribaculáceas família. Essas bactérias são comuns em roedores e também encontradas em humanos.

Os genes podem ter efeitos sociais

A grande dimensão do estudo permitiu aos investigadores, pela primeira vez, estimar quanto do microbioma de um rato foi moldado pelos seus próprios genes versus os genes dos ratos com quem conviveu.

Um exemplo familiar deste conceito, conhecido como efeitos genéticos indirectos, ocorre quando os genes da mãe influenciam o crescimento ou o sistema imunitário da sua descendência através do ambiente que ela proporciona.

Neste estudo, as condições de vida controladas permitiram examinar os efeitos genéticos indiretos num novo contexto. Os investigadores desenvolveram um modelo computacional para separar a influência dos próprios genes de um rato nos seus micróbios intestinais da influência dos seus parceiros sociais.

Eles descobriram que a abundância de alguns Muribaculáceas bactérias foi moldada por influências genéticas diretas e indiretas. Isto indica que certos efeitos genéticos podem espalhar-se socialmente através da troca de micróbios.

Quando estes efeitos sociais foram adicionados a um modelo estatístico, a influência genética global nas três ligações genéticas microbianas recentemente identificadas aumentou de quatro a oito vezes. Os investigadores alertam que isto ainda pode subestimar a verdadeira extensão da influência genética.

“Provavelmente descobrimos apenas a ponta do iceberg”, diz o Dr. Baud. “Estas são as bactérias onde o sinal é mais forte, mas muito mais micróbios poderão ser afetados assim que tivermos melhores métodos de perfil do microbioma”.

As descobertas descrevem um mecanismo pelo qual os efeitos genéticos de um indivíduo podem espalhar-se através de grupos sociais através de micróbios intestinais, alterando a biologia de outros sem alterar o seu ADN.

Se processos semelhantes ocorrerem em humanos, e dadas as evidências crescentes de que o microbioma intestinal desempenha um papel importante na saúde, as influências genéticas na saúde humana podem ser subestimadas em grandes estudos populacionais. Os genes podem moldar não apenas o risco de doença de um indivíduo, mas também o risco de doença das pessoas ao seu redor.

O que as descobertas podem significar para a saúde humana

De acordo com o Dr. Baud, o microbioma tem sido associado à função imunológica, ao metabolismo e ao comportamento. No entanto, muitas associações relatadas não reflectem necessariamente causa e efeito, e os mecanismos biológicos são muitas vezes pouco claros. Estudos genéticos utilizando modelos animais em ambientes controlados podem ajudar a ir além das correlações para explicações testáveis ​​de como os genes e os micróbios intestinais interagem na saúde.

Os pesquisadores observam que o gene de rato St6galnac1 está funcionalmente relacionado ao gene humano ST6GAL1, que também foi ligado a Paraprevotella em estudos anteriores. Isto sugere que a forma como os animais revestem o muco intestinal com açúcares pode ajudar a determinar quais os micróbios que prosperam no sistema digestivo, representando potencialmente um mecanismo partilhado entre as espécies.

A equipe também explorou como esse mecanismo pode influenciar doenças infecciosas como a COVID-19.

Outros estudos associaram o ST6GAL1 a infecções revolucionárias por SARS-CoV-2, nas quais os indivíduos vacinados continuam infectados. Paraprevotella também demonstrou desencadear a quebra de enzimas digestivas que o vírus usa para entrar nas células hospedeiras. Com base nisso, os pesquisadores levantam a hipótese de que a variação genética no ST6GAL1 poderia afetar Paraprevotella níveis e, por sua vez, suscetibilidade à infecção viral.

Eles também sugerem uma possível ligação com a nefropatia por IgA, uma doença renal autoimune. Paraprevotella pode alterar a IgA, um anticorpo que normalmente protege o intestino. Quando alterada, a IgA pode vazar para a corrente sanguínea e formar aglomerados que danificam os rins, o que é uma característica definidora da nefropatia por IgA.

Em seguida, os pesquisadores planejam examinar de perto como o St6galnac1 afeta Paraprevotella em ratos e quais reações em cadeia essa relação desencadeia no intestino e em todo o corpo.

“Estou obcecado por esta bactéria agora. Nossos resultados são apoiados por dados de quatro instalações independentes, o que significa que podemos fazer estudos de acompanhamento em qualquer novo ambiente. Eles também são notavelmente fortes em comparação com a maioria das ligações hospedeiro-microbioma. É uma oportunidade única”, conclui o Dr.