Um novo medicamento pode parar o Alzheimer antes do início da perda de memória

Num novo estudo, os cientistas da Northwestern identificaram uma subespécie altamente tóxica anteriormente desconhecida de oligómeros beta amilóides – aglomerados tóxicos de péptidos – que parecem conduzir a várias das primeiras alterações do cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e activação de células imunitárias.

A droga experimental, um composto de molécula pequena chamado NU-9, diminuiu esse subtipo tóxico de oligômero beta amilóide e reduziu drasticamente os danos que ele causa em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer. Ao abordar estas alterações no início da doença de Alzheimer, os investigadores estão esperançosos de que o NU-9 possa potencialmente prevenir, ou atrasar significativamente, a cascata de eventos tóxicos que, em última análise, destroem os neurónios.

As descobertas apontam para uma potencial nova estratégia para combater a doença nas suas fases iniciais – antes que o declínio cognitivo e outros sintomas debilitantes se instalem.

O estudo será publicado em 18 de dezembro no periódico Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

“A doença de Alzheimer começa décadas antes de seus sintomas aparecerem, com eventos precoces como oligômeros beta amilóides tóxicos acumulando-se dentro dos neurônios e células gliais tornando-se reativas muito antes da perda de memória ser aparente”, disse Daniel Kranz da Northwestern, o primeiro autor do estudo. “No momento em que os sintomas surgem, a patologia subjacente já está avançada. Esta é provavelmente uma das principais razões pelas quais muitos ensaios clínicos falharam. Eles começam tarde demais. Em nosso estudo, administramos NU-9 antes do início dos sintomas, modelando esta janela precoce e pré-sintomática.”

Kranz é um recente Ph.D. formou-se no programa Interdisciplinar de Ciências Biológicas (IBiS) da Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern, onde é orientado pelo autor correspondente William Klein. Especialista na doença de Alzheimer, Klein é professor de neurobiologia em Weinberg e cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico atualmente em ensaios clínicos que tem como alvo o subtipo de oligômeros beta amilóides identificados no estudo. Richard Silverman, um dos principais co-autores do estudo, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente inventou a pregabalina (Lyrica) para tratar fibromialgia, dores nervosas e epilepsia, é professor Patrick G. Ryan/Aon no Departamento de Química de Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, uma empresa iniciante que comercializa NU-9 (agora chamada AKV9).

A promessa do NU-9

Concebido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu como parte do esforço plurianual de Silverman para descobrir um composto de pequena molécula que pudesse prevenir o acúmulo de agregados de proteínas tóxicas em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 demonstrou eficácia em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), eliminando proteínas tóxicas SOD1 e TDP-43 e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, recebeu autorização da Food and Drug Administration dos EUA para iniciar ensaios clínicos em humanos para ELA.

No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz demonstraram que o NU-9 também poderia tratar eficazmente a doença de Alzheimer. No estudo anterior, o NU-9 mostrou que poderia eliminar oligômeros beta amilóides tóxicos em células cerebrais cultivadas em laboratório do hipocampo, uma região crítica para o aprendizado e a memória.

“Tanto na ELA quanto na doença de Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de proteínas tóxicas”, disse Klein. “As células têm um mecanismo para se livrar dessas proteínas, mas ele é danificado em doenças degenerativas como ELA e Alzheimer. O NU-9 está resgatando o caminho que salva a célula.”

Intervenção precoce

Para investigar melhor o potencial do medicamento no tratamento da doença de Alzheimer, a equipa quis avaliar a sua eficácia na interrupção dos danos mais precoces. No novo estudo, os pesquisadores administraram NU-9 a um modelo de camundongo pré-sintomático da doença de Alzheimer. Os ratos receberam uma dose oral diária durante 60 dias.

Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrogliose reativa precoce, uma reação inflamatória que normalmente começa muito antes do aparecimento dos sintomas. O número de oligômeros beta amilóides tóxicos ligados aos astrócitos (células cerebrais em forma de estrela que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também despencou. E uma forma anormal da proteína TDP-43 – uma marca registrada das doenças neurodegenerativas que está ligada a deficiências cognitivas – diminuiu drasticamente.

“Esses resultados são impressionantes”, disse Klein. “O NU-9 teve um efeito notável na astrogliose reativa, que é a essência da neuroinflamação e está ligada ao estágio inicial da doença”.

As melhorias abrangeram múltiplas regiões do cérebro, indicando que o NU-9 tem um efeito anti-inflamatório em todo o cérebro.

Um culpado oculto

Ao investigar os efeitos do NU-9 no modelo de camundongo pré-sintomático, a equipe de pesquisa encontrou um culpado inesperado. Durante décadas, os cientistas consideraram os oligômeros beta amilóides mais tóxicos do que as fibrilas beta amilóides maiores que formam placas, que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros beta amilóides são iguais. Os cientistas da Northwestern descobriram um subtipo exclusivamente problemático.

“Identificamos um subtipo distinto de oligômero beta amilóide que aparece dentro dos neurônios e em astrócitos reativos próximos muito cedo na doença”, disse Kranz. “Isso potencialmente atua como um instigador da patologia precoce do Alzheimer”.

Chamado ACU193⁺ como é detectado pelo anticorpo ACU193, o subtipo aparece precocemente nos neurônios estressados, descobriram os cientistas. Então, esses oligômeros parecem migrar para as superfícies dos astrócitos próximos. Quando ACU193⁺ Se os oligômeros se fixarem nos astrócitos, eles podem desencadear uma cascata de inflamação que se espalha por todo o cérebro, muito antes do início da perda de memória.

Uma potencial profilaxia

O NU-9 teve como alvo e reduziu drasticamente este subtipo, sugerindo que o medicamento pode ser especialmente valioso nas fases iniciais da doença de Alzheimer, quando a intervenção é mais eficaz. Ao reduzir este subtipo, o NU-9 poderia potencialmente prevenir a ativação de astrócitos.

Embora sirvam como respondedores de primeira linha do cérebro, os astrócitos tornam-se destrutivos quando colocados em um estado reativo. Este comportamento destrutivo danifica as sinapses, liberta moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Interromper este processo pode ser uma das formas mais poderosas de retardar a progressão da doença de Alzheimer.

Kranz e Silverman compararam a estratégia a abordagens de intervenção precoce para prevenir o cancro e as doenças cardíacas.

“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar os níveis de colesterol”, disse Silverman. “Se você tem colesterol alto, isso não significa que terá um ataque cardíaco em breve. Mas é hora de tomar medicamentos para reduzir seus níveis de colesterol e evitar que esse ataque cardíaco aconteça no futuro. O NU-9 pode desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador sinalizando a doença de Alzheimer, então poderá começar a tomar NU-9 antes que os sintomas apareçam.”

“Existem alguns exames de sangue para diagnóstico precoce da doença de Alzheimer em desenvolvimento”, acrescentou Klein. “A promessa de melhores diagnósticos precoces – combinados com um medicamento que possa deter a doença – é o objetivo.”

Actualmente, a equipa está a testar o NU-9 em modelos adicionais da doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal de doença de início tardio que reflecte melhor o envelhecimento humano típico. Os investigadores também planeiam acompanhar os animais durante um período de tempo mais longo para determinar se os sintomas se desenvolvem nos animais tratados e planeiam examinar como a intervenção precoce com NU-9 afeta a memória e a saúde dos neurônios ao longo do tempo.

O estudo, “Identificação de um subtipo de oligômero beta amilóide associado à glia e o resgate da astrogliose reativa pelo inibidor NU-9”, foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde (concessão AG061708).