O mistério dos 98%: os cientistas acabaram de decifrar o código do “DNA lixo” ligado ao Alzheimer

Mas os genes constituem apenas uma pequena fatia do nosso código genético. Apenas cerca de 2% do DNA contém nossos cerca de 20.000 genes. Os outros 98% foram rotulados há muito tempo como genoma não codificante, ou o chamado DNA “lixo”. Esta porção maior inclui muitos dos interruptores de controle que determinam quando os genes são ativados e com que intensidade eles agem.

Astrócitos e interruptores ocultos de DNA no cérebro

Pesquisadores da UNSW Sydney identificaram agora interruptores de DNA que ajudam a regular os astrócitos. Os astrócitos são células cerebrais que sustentam os neurônios e são conhecidos por estarem envolvidos na doença de Alzheimer.

Em pesquisa publicada em 18 de dezembro em Neurociência da Naturezauma equipe da Escola de Biotecnologia e Ciências Biomoleculares da UNSW relatou que testou quase 1.000 possíveis interruptores em astrócitos humanos cultivados em laboratório. Esses interruptores são cadeias de DNA chamadas intensificadores. Os intensificadores podem ficar longe dos genes que influenciam, às vezes separados por centenas de milhares de letras de DNA, o que os torna difíceis de investigar.

Testando quase 1.000 intensificadores de uma só vez

Para resolver esse problema, os pesquisadores combinaram o CRISPRi com o sequenciamento de RNA unicelular. CRISPRi é um método que pode desligar pequenos trechos de DNA sem cortá-lo. O sequenciamento de RNA unicelular mede a atividade genética em células individuais. Juntas, as ferramentas permitiram que a equipe examinasse os efeitos de quase 1.000 intensificadores em um único teste em grande escala.

“Usamos o CRISPRi para desligar potenciais intensificadores nos astrócitos para ver se isso alterava a expressão genética”, diz a autora principal, Dra. Nicole Green.

“E se isso acontecesse, saberíamos que havíamos encontrado um intensificador funcional e poderíamos então descobrir qual gene – ou genes – ele controla. Foi o que aconteceu com cerca de 150 dos potenciais intensificadores que testamos. E, surpreendentemente, uma grande fração desses intensificadores funcionais controlava genes implicados na doença de Alzheimer.”

Reduzir a lista de 1.000 candidatos para cerca de 150 mudanças confirmadas reduz enormemente a área de busca no genoma não-codificante por pistas genéticas ligadas à doença de Alzheimer.

“Essas descobertas sugerem que estudos semelhantes em outros tipos de células cerebrais são necessários para destacar os intensificadores funcionais no vasto espaço do DNA não-codificante”.

Por que o DNA “intermediário” é importante para muitas doenças

A professora Irina Voineagu, que supervisionou o estudo, diz que os resultados também fornecem uma referência útil para a interpretação de outras pesquisas genéticas. As descobertas da equipe criam um catálogo de regiões de DNA que podem ajudar a explicar os resultados de estudos que procuram alterações genéticas relacionadas a doenças.

“Quando os investigadores procuram alterações genéticas que explicam doenças como hipertensão, diabetes e também distúrbios psiquiátricos e neurodegenerativos como a doença de Alzheimer – muitas vezes acabamos com alterações não tanto dentro dos genes, mas entre eles”, diz ela.

Sua equipe testou diretamente esses trechos “intermediários” em astrócitos humanos e mostrou quais intensificadores realmente controlam os principais genes cerebrais.

“Ainda não estamos falando de terapias. Mas você não pode desenvolvê-las a menos que primeiro entenda o diagrama elétrico. É isso que isso nos dá – uma visão mais profunda do circuito de controle genético nos astrócitos.”

Das mudanças genéticas aos modelos de previsão de IA

A execução de quase mil testes de intensificadores no laboratório exigiu um esforço árduo. Os pesquisadores dizem que esta é a primeira vez que uma tela intensificadora CRISPRi desse tamanho foi realizada em células cerebrais. Agora que o trabalho de base foi feito, o conjunto de dados também pode ser usado para treinar modelos de computador para prever quais potenciadores suspeitos são verdadeiros interruptores genéticos, potencialmente poupando anos de trabalho de laboratório.

“Este conjunto de dados pode ajudar os biólogos computacionais a testar quão bons são seus modelos de previsão na previsão da função do intensificador”, diz o Prof.

Ela acrescenta que a equipe DeepMind do Google já está usando o conjunto de dados para avaliar seu recente modelo de aprendizado profundo chamado AlphaGenome.

Ferramentas potenciais para terapia genética e medicina de precisão

Como muitos intensificadores são ativos apenas em tipos específicos de células, direcioná-los poderia oferecer uma maneira de ajustar a expressão genética nos astrócitos sem alterar os neurônios ou outras células cerebrais.

“Embora isso ainda não esteja perto de ser usado na clínica – e ainda resta muito trabalho antes que essas descobertas possam levar a tratamentos – há um precedente claro”, diz o Prof. Voineagu.

“O primeiro medicamento de edição genética aprovado para uma doença do sangue – anemia falciforme – tem como alvo um intensificador específico do tipo de célula”.

Dr. Green diz que a pesquisa com intensificadores pode se tornar uma parte importante da medicina de precisão.

“Isso é algo que queremos analisar mais profundamente: descobrir quais intensificadores podemos usar para ativar ou desativar genes em um único tipo de célula cerebral, e de uma forma muito controlada”, diz ela.