Cientistas revelam por que alguns cérebros param de crescer cedo demais

Seu trabalho, documentado em Relatórios EMBOmostra que mutações nos genes da actina perturbam a forma como as células progenitoras cerebrais se dividem precocemente. Quando essas células não conseguem se dividir corretamente, seu número cai, limitando o crescimento geral do cérebro e resultando em um cérebro menor. “Nossas descobertas fornecem a primeira explicação celular para a microcefalia em pessoas com a rara síndrome de Baraitser-Winter”, diz Indra Niehaus, primeira autora do estudo e pesquisadora associada da Escola Médica de Hannover.

Como a estrutura interna da célula molda o desenvolvimento do cérebro

A actina desempenha um papel central no citoesqueleto, a estrutura interna que dá estrutura às células e ajuda a mover os materiais dentro delas. Em pessoas com síndrome de Baraitser-Winter, uma mutação afeta um dos dois genes cruciais da actina. Para compreender as consequências, os investigadores reprogramaram células da pele de pacientes afetados em células estaminais pluripotentes induzidas. Essas células-tronco foram então usadas para cultivar organoides cerebrais tridimensionais que imitam os estágios iniciais da formação do cérebro humano.

Após trinta dias de desenvolvimento, as diferenças eram marcantes. Os organoides cultivados a partir de células de pacientes eram cerca de 25% menores do que aqueles cultivados a partir de células de doadores saudáveis. As regiões semelhantes a ventrículos dentro dos organoides, onde as células progenitoras se reúnem e começam a formar as primeiras células nervosas, também eram muito menores.

Uma mudança nas populações de células cerebrais cruciais

Quando os cientistas examinaram os tipos de células dentro dos organoides, encontraram um claro desequilíbrio. O número de células progenitoras apicais, essenciais para a construção do córtex cerebral, foi significativamente menor. Ao mesmo tempo, houve um aumento nas células progenitoras basais, que geralmente aparecem mais tarde à medida que o desenvolvimento avança.

Esta mudança sugeriu que o tempo e o resultado da divisão celular tinham sido alterados, explicando potencialmente porque é que o tecido cerebral não conseguiu expandir-se normalmente.

Quando a orientação da divisão celular dá errado

Usando microscopia de alta resolução, a equipe acompanhou de perto como as células progenitoras apicais se dividiam. Em condições normais, essas células se dividem principalmente em ângulo reto com a superfície ventricular. Esta orientação garante que os componentes celulares sejam compartilhados uniformemente e que duas novas células progenitoras apicais sejam produzidas.

Nos organoides portadores da mutação actina, esse padrão mudou drasticamente. As divisões verticais tornaram-se muito menos comuns, enquanto as divisões horizontais e angulares dominaram. Como resultado, as células progenitoras apicais foram menos capazes de se renovar. Eles se separaram da zona ventricular com mais frequência e tinham maior probabilidade de se tornarem células progenitoras basais.

“As nossas análises mostram muito claramente que uma mudança na orientação da divisão das células progenitoras é o gatilho decisivo para a redução do tamanho do cérebro”, diz Michael Heide, líder do grupo no Centro Alemão de Primatas e último autor do estudo. “Uma única mudança no citoesqueleto é suficiente para interromper o curso do desenvolvimento inicial do cérebro”.

Pequenas mudanças estruturais com efeitos duradouros

A microscopia eletrônica revelou defeitos sutis adicionais na superfície ventricular. As formas das células pareciam irregulares e saliências extras se formavam entre as células vizinhas. Os pesquisadores também observaram níveis anormalmente elevados de tubulina nas junções celulares. A tubulina é outra proteína do citoesqueleto que desempenha um papel fundamental na divisão celular.

Embora a estrutura geral das células tenha permanecido intacta, estas pequenas anormalidades podem ser suficientes para alterar permanentemente a forma como as células se orientam durante a divisão.

Provando que a mutação é a causa

Para confirmar que as diferenças observadas foram verdadeiramente causadas pela mutação da actina e não por outras variações genéticas, os investigadores realizaram uma experiência de controlo crucial. Eles usaram CRISPR/Cas9 para introduzir exatamente a mesma mutação em uma linhagem de células-tronco saudáveis. Os organoides cerebrais cultivados a partir dessas células editadas desenvolveram os mesmos defeitos observados nos organoides derivados de pacientes – uma prova de que a própria mutação é o fator determinante.

O que esta descoberta significa para a medicina

As descobertas esclarecem como mutações genéticas raras podem levar a malformações cerebrais complexas e demonstram o valor dos organoides cerebrais na pesquisa biomédica. “Nossas descobertas nos ajudam a entender como doenças genéticas raras levam a malformações cerebrais complexas e destacam o potencial dos organoides cerebrais para pesquisas biomédicas”, diz Michael Heide.

“O potencial terapêutico deste estudo reside no diagnóstico, uma vez que os nossos dados ajudam a classificar melhor os achados genéticos nos pacientes. Como a doença afeta os processos iniciais de desenvolvimento fetal, as intervenções em humanos seriam complexas. No entanto, novos medicamentos que influenciam a interação entre a actina e os microtúbulos poderiam abrir novas abordagens a longo prazo”, diz Nataliya Di Donato, Diretora do Instituto de Genética Humana da Escola Médica de Hannover.