Cientistas encontram os elos perdidos entre genes e doenças

Quando um gene defeituoso é o responsável, o caminho para a compreensão do problema pode ser bastante direto. Muitas condições, no entanto, são muito mais complicadas. Nestes casos, múltiplos genes, por vezes até milhares, desempenham um papel, e torna-se muito mais difícil compreender como se ligam à doença.

Uma nova abordagem de mapeamento genómico poderia tornar esse desafio mais fácil de enfrentar. Em um Natureza No estudo, pesquisadores dos Institutos Gladstone e da Universidade de Stanford usaram uma estratégia ampla que testa o impacto de cada gene em uma célula, ligando doenças e outras características aos sistemas genéticos subjacentes que os moldam. Os mapas resultantes poderiam eliminar a confusão da biologia e destacar os genes com maior probabilidade de serem alvos úteis para novas terapias.

“Agora podemos examinar cada gene do genoma e ter uma noção de como cada um afeta um tipo específico de célula”, diz o investigador sênior de Gladstone, Alex Marson, MD, PhD, Connie e Bob Lurie, diretor do Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology, que co-liderou o estudo. “Nosso objetivo é usar esta informação como um mapa para obter novos insights sobre como certos genes influenciam características específicas”.

Encontrando o “porquê” por trás do risco genético

Durante anos, os cientistas confiaram fortemente em “estudos de associação de todo o genoma”, que examinam o ADN de milhares de pessoas para encontrar ligações estatísticas entre diferenças genéticas e características, incluindo o risco de doenças. Estes esforços geraram enormes conjuntos de dados, mas transformar esses sinais em explicações biológicas claras pode ser difícil, especialmente para características influenciadas por muitos genes.

“Mesmo com estes estudos, continua a existir uma enorme lacuna na compreensão da biologia das doenças a nível genético”, diz o primeiro autor Mineto Ota, MD, PhD. Ota é pós-doutorado no laboratório Gladstone de Marson, bem como no laboratório do cientista de Stanford Jonathan Pritchard, PhD. “Entendemos que muitas variantes estão associadas a doenças; simplesmente não entendemos por quê”.

Mineto compara isso a ter um mapa com um ponto de partida e um ponto final claros, mas nenhuma rota conectando os dois.

“Para compreender características complexas, precisamos realmente de nos concentrar na rede”, diz Pritchard, professor de Biologia e Genética em Stanford, que co-liderou o estudo com Marson. “Como pensamos sobre a biologia quando milhares e milhares de genes, com muitas funções diferentes, estão todos afetando uma característica?”

Combinando experimentos celulares com grandes dados populacionais

Para investigar esse problema de rede, os pesquisadores retiraram informações de dois bancos de dados.

Um conjunto de dados veio de uma linhagem de células de leucemia humana comumente usada para estudar características de glóbulos vermelhos. Num trabalho anterior, um investigador do MIT que não esteve envolvido neste estudo desligou cada gene daquela linha celular, um de cada vez, e acompanhou como a perda desse gene alterava a actividade genética.

A equipe de Marson então comparou esses resultados com dados do UK Biobank, que incluem sequências genômicas de mais de 500 mil pessoas. Ota procurou indivíduos com mutações genéticas que reduzissem a função genética de uma forma que alterasse os glóbulos vermelhos.

A junção das duas fontes permitiu aos pesquisadores construir um mapa detalhado das redes genéticas que influenciam as características dos glóbulos vermelhos. A imagem que surgiu mostrou uma paisagem genética extraordinariamente complexa. Com esta abordagem, eles puderam ver o ponto de partida, o destino e o intrincado conjunto de conexões intermediárias.

Descobriram também que alguns genes afectam vários processos biológicos ao mesmo tempo, enfraquecendo certas actividades e aumentando outras. Um exemplo é o SUPT5H, um gene associado à beta talassemia, uma doença sanguínea que perturba a produção de hemoglobina e pode levar à anemia moderada a grave. Os pesquisadores conectaram o SUPT5H a três programas principais de células sanguíneas: produção de hemoglobina, ciclo celular e autofagia. Eles também mostraram como o gene influencia cada programa, aumentando ou reduzindo a atividade genética.

“O SUPT5H regula todas as três vias principais que afetam a hemoglobina”, diz Pritchard. “Ele ativa a síntese de hemoglobina, retarda o ciclo celular e retarda a autofagia, que juntos têm um efeito sinérgico”.

Por que este método de mapeamento pode ser importante para a imunologia

Ser capaz de revelar os caminhos genéticos detalhados que controlam o funcionamento das células poderia remodelar tanto a biologia básica quanto o desenvolvimento de medicamentos.

Embora a equipe tenha identificado várias maneiras pelas quais as redes genéticas moldam o comportamento das células sanguíneas, a grande história é a própria ferramenta. O grupo de investigação, e potencialmente muitos outros cientistas, podem agora aplicar a mesma estratégia a outros tipos de células humanas para descobrir os padrões moleculares que impulsionam as doenças.

Para o laboratório Marson, que se concentra nas células T e outras partes do sistema imunológico, o método pode abrir a porta para muitas outras descobertas.

“A carga genética associada a muitas doenças autoimunes, deficiências imunológicas e alergias está esmagadoramente ligada às células T”, diz Marson. “Estamos ansiosos para desenvolver mapas detalhados adicionais que nos ajudem a realmente compreender a arquitetura genética por trás dessas doenças imunomediadas”.

O estudo, “Modelagem causal dos efeitos genéticos dos reguladores aos programas e às características”, aparece na edição de 10 de dezembro de 2025 da Nature. Os autores incluem: Mineto Ota, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dann, Nikhil Milind, Alexander Marson e Jonathan Pritchard. Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Simons Foundation, pelo Lloyd J. Old STAR Award, pelo Parker Institute for Cancer Immunotherapy, pelo Innovative Genomics Institute, pela Larry L. Hillblom Foundation, pelo Northern California JDRF Center of Excellence, pela família Byers, K. Jordan, pela CRISPR Cures for Cancer Initiative, pela Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders, pela Chugai Foundation for Innovative Drug Discovery Science e pela EMBO. Bolsa de Pós-Doutorado.