A descoberta do intestino de Harvard pode mudar a forma como tratamos a obesidade e o diabetes

“A veia porta hepática drena grande parte do sangue do intestino para o fígado. Portanto, é o primeiro local para receber produtos do microbioma intestinal. No fígado, eles podem ser conjugados, transformados ou eliminados e depois entrar na circulação sistêmica”, explica Vitor Rosetto Muñoz, primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado na Escola de Educação Física e Esportes de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (EEFERP-USP).

“Ao analisar o sangue que sai do intestino e o sangue periférico que circula pelo corpo, pudemos observar com maior precisão o enriquecimento desses metabólitos derivados do microbioma intestinal em cada local e, consequentemente, como eles podem modificar o metabolismo hepático e a saúde metabólica”, acrescenta Muñoz. Ele concluiu esse trabalho durante um estágio no Joslin Diabetes Center da Harvard Medical School, nos Estados Unidos, com apoio de bolsa da FAPESP e orientação do pesquisador Carl Ronald Kahn.

Diversidade do microbioma intestinal e risco de doenças metabólicas

Nos últimos anos, os cientistas têm reconhecido cada vez mais que o microbioma intestinal atua como um elo fundamental entre a genética, os fatores ambientais e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. Estudos demonstraram que pessoas e animais com obesidade, diabetes tipo 2, intolerância à glicose ou resistência à insulina têm frequentemente composições microbianas intestinais distintas em comparação com aqueles sem estas condições.

Mesmo assim, os investigadores ainda lutam para determinar quais bactérias ou produtos microbianos específicos provocam estas diferenças ou como interagem com os tecidos intestinais. Para explorar esta questão, o estudo publicado recentemente examinou metabolitos no sangue de ratos que variavam na sua suscetibilidade à obesidade e diabetes. As amostras foram retiradas da veia porta hepática, que transporta o sangue do intestino para o fígado, e do sangue periférico, que viaja do fígado para o coração antes de circular pelo corpo.

“Normalmente, os estudos tendem a olhar para os metabólitos presentes nas fezes ou no sangue periférico, mas não refletem com precisão o que chega primeiro ao tecido do fígado, que é um importante órgão metabólico ligado a diversas doenças”, diz o pesquisador.

Efeitos ambientais e genéticos nos perfis metabólicos

Em camundongos saudáveis, a equipe detectou 111 metabólitos enriquecidos na veia porta hepática e 74 no sangue periférico. Quando camundongos geneticamente predispostos à obesidade e ao diabetes tipo 2 foram alimentados com uma dieta hiperlipidêmica (rica em gordura), o número de metabólitos enriquecidos na veia porta hepática caiu de 111 para 48. Esse achado indica que fatores ambientais, como a dieta, podem influenciar fortemente a distribuição desses compostos.

Os perfis metabólicos nestes ratos susceptíveis também diferiram daqueles observados numa estirpe de ratos naturalmente resistentes à síndrome metabólica. Este contraste sugere que a base genética desempenha um papel central na formação de quais metabólitos aparecem na veia porta hepática.

“Isto mostra que tanto o ambiente como a genética do hospedeiro podem interagir de formas complexas com o microbioma intestinal. Como resultado destas interações, diferentes combinações de metabolitos podem ser enviadas para o fígado e posteriormente para a circulação periférica.

Testando perturbações do microbioma e efeitos metabólicos

Para identificar quais bactérias e subprodutos microbianos contribuem para esses padrões metabólicos, os pesquisadores trataram camundongos suscetíveis à obesidade e ao diabetes com um antibiótico desenvolvido para atingir microrganismos intestinais específicos. Como esperado, o tratamento alterou o microbioma e alterou o equilíbrio dos metabólitos tanto no sangue periférico quanto na veia porta hepática.

Um resultado foi um aumento de metabólitos como o mesaconato, que participa do ciclo de Krebs, uma via fundamental de produção de energia nas células.

Usando esta informação, os cientistas expuseram os hepatócitos (células do fígado) ao mesaconato e aos seus isómeros, que são compostos químicos com a mesma fórmula molecular, mas com estruturas diferentes. Os tratamentos melhoraram a sinalização da insulina e regularam os genes envolvidos no acúmulo de gordura hepática (lipogênese) e na oxidação de ácidos graxos, processos cruciais para a manutenção da saúde metabólica.

“Os metabólitos encontrados no sangue desses dois locais, portanto, desempenham papéis importantes na mediação dos efeitos do microbioma no metabolismo do fígado e na patogênese da resistência à insulina do diabetes tipo 2, que está relacionada à ingestão de uma dieta rica em gordura”, diz Muñoz.

Próximas etapas no mapeamento das vias metabólicas impulsionadas pelo intestino

Os cientistas pretendem agora caracterizar cada metabolito com maior detalhe e determinar como são produzidos. Esta compreensão mais profunda das influências microbianas no metabolismo pode eventualmente levar à identificação de moléculas que poderiam servir como novas opções terapêuticas para doenças metabólicas.