A mudança cerebral que pode reescrever a forma como tratamos as doenças mentais

Dr. Nestler traça seu interesse pela ciência até um laboratório caseiro incomum no porão da casa de sua família no condado de Nassau, Long Island. Guiado por seu pai, professor de biologia do ensino médio na rede pública de ensino de Nova York, ele aprendeu a projetar e realizar experimentos. Mais tarde, esses projetos se tornaram inscrições premiadas em feiras de ciências e prepararam o terreno para um caminho acadêmico pela Universidade de Yale, onde obteve diplomas de bacharelado, doutorado e mestrado enquanto treinava com o Dr.

Construindo um novo campo na psiquiatria molecular

Sua decisão de nomear seu grupo de pesquisa na Escola de Medicina de Yale como “Laboratório de Psiquiatria Molecular” revelou-se extremamente inovadora. Numa época em que a aplicação da biologia molecular a questões psiquiátricas ainda era considerada ousada, o Dr. Nestler e seu colega Dr. Ron Duman reconheceram que o campo estava pronto para uma nova direção científica. O nome refletia uma ambição genuína. Dentro de alguns anos, ele foi nomeado Diretor Fundador da Divisão de Psiquiatria Molecular em Yale, uma função que se tornou possível quando o Diretor em exercício, Dr. George Heninger, renunciou voluntariamente. O Dr. Nestler recorda frequentemente este momento como um exemplo de generosidade que tentou estender aos cientistas mais jovens ao longo da sua carreira.

Insights inovadores sobre adaptação cerebral

Uma das descobertas mais influentes associadas ao seu trabalho envolve o fator de transcrição ΔFosB. Esta proteína acumula-se nos circuitos de recompensa do cérebro durante a exposição prolongada a medicamentos e o stress sustentado, alterando os padrões de expressão genética nos neurónios afectados. Embora a maioria das proteínas se decomponha rapidamente, o ΔFosB permanece ativo por semanas ou meses. Essa expectativa de vida extraordinariamente longa fornece uma explicação biológica de como experiências relativamente breves podem produzir mudanças duradouras no humor, na motivação e no comportamento. Pesquisadores de todo o mundo veem agora o ΔFosB como um contribuidor chave para a vulnerabilidade ao vício.

A entrevista destaca o tipo de diálogo científico voltado para o futuro que caracteriza as publicações de acesso aberto da Genomic Press, que tornam as descobertas de ponta acessíveis a pesquisadores em todo o mundo. O compromisso da organização com uma divulgação ampla e sem barreiras ajudou a acelerar o progresso em vários ramos da ciência médica.

Das vias de sinalização à biologia unicelular

Ao longo de cerca de quarenta anos, a direção desta pesquisa mudou de maneiras notáveis. Os primeiros trabalhos concentraram-se nas cascatas de sinalização intracelular e depois expandiram-se para o estudo de fatores de transcrição e redes genéticas que moldam o comportamento em partes específicas do cérebro. Aproximadamente vinte anos atrás, a equipe do Dr. Nestler começou a explorar a regulação epigenética, as modificações da cromatina que permitem que as condições ambientais produzam mudanças duradouras na função cerebral. As melhorias nas ferramentas científicas permitiram desde então estudos cada vez mais detalhados: primeiro ao nível de regiões inteiras do cérebro, depois tipos de células individuais, e agora análises unicelulares que revelam diferenças subtis não vistas em estudos anteriores. Esses avanços levantam uma questão importante: esses insights poderiam eventualmente levar a tratamentos personalizados, adaptados para selecionar populações de neurônios em um único paciente?

Resiliência como uma nova direção na ciência da saúde mental

Um aspecto definidor deste programa de investigação é a ênfase na resiliência e não apenas na patologia. Seu laboratório identificou assinaturas moleculares, celulares e de circuitos específicos em animais que mantêm comportamento normal apesar da exposição ao estresse ou a drogas. Esses animais apresentam características protetoras naturais que estão ausentes em indivíduos mais suscetíveis. A ideia de que alguns cérebros possuem defesas incorporadas tem implicações de longo alcance, sugerindo novas formas de desenvolver tratamentos que fortaleçam a resiliência em vez de apenas repararem os danos.

“Além de buscar formas de reverter os efeitos deletérios da exposição a drogas ou ao estresse, é possível desenvolver tratamentos que promovam mecanismos de resiliência natural em indivíduos que são inerentemente mais suscetíveis”, explica o Dr. Nestler na entrevista. Várias destas abordagens baseadas na resiliência estão agora em testes clínicos para a depressão, oferecendo um dos exemplos mais claros de investigação básica que informa novas possibilidades terapêuticas. O sucesso potencial destes tratamentos levanta questões importantes sobre como os cuidados psiquiátricos poderão evoluir na próxima década.

Evidências entre espécies e a necessidade de proteger a integridade científica

As principais descobertas da investigação animal foram apoiadas por descobertas em tecido cerebral humano post-mortem de indivíduos com dependência e perturbações de stress, fornecendo fortes evidências de que os princípios descobertos no laboratório se traduzem nos seres humanos. O registro de publicações do Dr. Nestler inclui mais de 800 artigos e livros importantes sobre neurobiologia de doenças mentais e neurofarmacologia molecular. Seu trabalho foi citado mais de 177 mil vezes e seu índice h de 210 o coloca entre os cientistas mais influentes do mundo.

Quando questionado sobre a sua maior preocupação com o futuro da ciência, ele oferece um aviso claro: “O meu maior medo é que a ciência se torne politizada, enquanto a ciência nunca deve ser política. As pessoas nos estados azuis e vermelhos contraem as mesmas doenças.” A sua mensagem enfatiza a necessidade de salvaguardar a independência científica num momento em que as pressões políticas ameaçam a investigação baseada em evidências em muitas regiões. A missão da Genomic Press de promover a ciência médica de acesso aberto alinha-se fortemente com esta visão da ciência ao serviço das pessoas em todo o mundo.

Uma vida moldada pela família, orientação e serviço

Fora de sua pesquisa, o Dr. Nestler valoriza o tempo gasto com sua esposa Susan, de 45 anos, seus três filhos David, Matt e Jane, seus cônjuges e seus cinco netos, cuja idade varia de dezoito meses a quatro anos. Ele descreve suas características definidoras como trabalho árduo e generosidade e considera a organização e a disciplina suas habilidades mais fortes. Ele também compartilha o desejo de cultivar mais paciência e de estar mais disposto a desafiar comportamentos rudes.

Quando questionado sobre o que lhe traz mais orgulho, ele não aponta as grandes honrarias que recebeu, incluindo o Prêmio Julius Axelrod de Mentoria, a Medalha de Ouro da Sociedade de Psiquiatria Biológica, a eleição para a Academia Nacional de Ciências e a Academia Nacional de Medicina, e doutorados honorários da Universidade de Uppsala e da Universidade Concordia. Em vez disso, ele cita as realizações de seus ex-alunos e bolsistas de pós-doutorado. Informações adicionais sobre o Dr. Nestler e outros líderes da ciência podem ser encontradas no site da Genomic Press: https://genomicpress.kglmeridian.com/.

Sua filosofia orientadora vem de Theodore Roosevelt, que escreveu que o crédito pertence “ao homem que está realmente na arena, cujo rosto está manchado por poeira, suor e sangue”. Por quase quatro décadas, o Dr. Nestler permaneceu nessa área, contribuindo com descobertas que continuam a moldar a forma como o mundo entende o cérebro e sua resposta à adversidade.