Células CAR-T editadas por genes eliminam leucemia agressiva de células T

Esta terapia genética inédita, conhecida como BE-CAR7, depende de células imunológicas editadas em base para atacar tipos de leucemia de células T que historicamente não podiam ser tratadas de forma eficaz. A edição de base é uma forma avançada de CRISPR que altera letras individuais de DNA dentro de células vivas com alta precisão.

Em 2022, pesquisadores do GOSH e da UCL usaram essa tecnologia para tratar Alyssa, uma menina de 13 anos de Leicester, marcando a primeira vez que uma terapia com base editada foi usada em um paciente em qualquer lugar do mundo.

Desde então, o tratamento foi administrado a mais oito crianças e dois adultos no GOSH e no King’s College Hospital (KCH).

Os resultados dos ensaios clínicos mostram fortes taxas de remissão

Os resultados do ensaio clínico inicial foram publicados no Jornal de Medicina da Nova Inglaterra e compartilhado na 67ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia. Os principais resultados relatados pela equipe de pesquisa incluem:

• 82% dos pacientes alcançaram uma remissão muito profunda após receberem BE-CAR7, o que lhes permitiu avançar para um transplante de células estaminais sem doença detectável
• 64% permanecem livres de leucemia, e os primeiros pacientes tratados já estão livres da doença e sem terapia há três anos
• Efeitos colaterais como contagens sanguíneas baixas, síndrome de liberação de citocinas e erupções cutâneas eram esperados e controláveis, embora os riscos mais elevados estivessem ligados a infecções virais enquanto o sistema imunológico estava se reconstruindo.

Como funciona a terapia com células T CAR

A imunoterapia com células CAR-T tornou-se uma opção importante para vários tipos de câncer do sangue. O processo modifica as células T de um paciente para que carreguem uma proteína personalizada chamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Este receptor ajuda a célula modificada a identificar marcadores ou “sinalizadores” únicos nas células cancerígenas e a destruí-las.

O desenvolvimento de terapias com células T CAR para leucemias originadas em células T tem sido especialmente difícil. O desafio é que o tratamento deve eliminar as células T cancerígenas sem fazer com que as células modificadas ataquem umas às outras.

A edição de base permite a criação de células T CAR universais

As células T BE-CAR7 são criadas com um método de edição do genoma de última geração que não corta o DNA, o que reduz as chances de danos cromossômicos. Usando ferramentas baseadas em CRISPR, os pesquisadores alteraram letras únicas do DNA para reprogramar as células. Em 2022, essas edições permitiram que a equipe produzisse estoques de células T CAR “universais” que podem ser entregues a diferentes pacientes e ainda reconhecer e atacar a leucemia de células T.

Para este estudo, as células T CAR universais vieram de glóbulos brancos de doadores saudáveis. As etapas de engenharia ocorreram em uma sala limpa no GOSH usando RNA personalizado, mRNA e um vetor lentiviral em um sistema automatizado que a equipe refinou anteriormente. Principais etapas incluídas:

• Remoção de receptores existentes para que as células do doador possam ser armazenadas e administradas a qualquer paciente sem a necessidade de correspondência, criando células T “universais”
• Removendo o marcador CD7 que identifica as células como células T (marcador de células T CD7). Sem a remoção do CD7, as células T projetadas para matar células T se destruiriam umas às outras em “fogo amigo”
• Removendo CD52, um segundo marcador. Esta alteração impede que um forte medicamento com anticorpos usado para suprimir o sistema imunológico elimine as células projetadas
• Adicionando um receptor de antígeno quimérico (CAR) que detecta CD7 em células T leucêmicas. Um vírus desativado forneceu instruções extras de DNA para que as células pudessem encontrar e atacar a leucemia CD7 positiva

Da eliminação do câncer à reconstrução imunológica

Quando os pacientes recebem células T CAR editadas na base, as células projetadas localizam e destroem rapidamente as células T em todo o corpo, incluindo as cancerosas. Se a leucemia for eliminada no primeiro mês, os pacientes serão submetidos a um transplante de medula óssea que restaura o funcionamento do sistema imunológico nos meses seguintes.

O professor Waseem Qasim, que liderou a pesquisa e é professor de terapia celular e genética na UCL e imunologista consultor honorário do GOSH, disse: “Anteriormente, mostramos resultados promissores usando a edição precisa do genoma para crianças com câncer de sangue agressivo e este maior número de pacientes confirma o impacto deste tipo de tratamento. Mostramos que células T CAR universais ou ‘prontas para uso’ editadas em base podem procurar e destruir casos muito resistentes de leucemia CD7 +. “

Ele acrescentou: “Muitas equipes estiveram envolvidas no hospital e na universidade e todos estão encantados com o fato de os pacientes terem curado a doença, mas, ao mesmo tempo, profundamente conscientes de que os resultados não foram tão esperados para algumas crianças. Estes são tratamentos intensos e difíceis – os pacientes e as famílias têm sido generosos ao reconhecer a importância de aprender o máximo possível com cada experiência”.

Nova esperança para pacientes que não respondem à terapia padrão

Rob Chiesa, investigador do estudo e consultor de transplante de medula óssea no GOSH, disse: “Embora a maioria das crianças com leucemia de células T responda bem aos tratamentos padrão, cerca de 20% podem não responder.

“Ver Alyssa crescer cada vez mais é incrível e é uma prova de sua tenacidade e da dedicação de um pequeno exército de pessoas no GOSH. A equipe que trabalha entre transplante de medula óssea, hematologia, equipe de enfermaria, professores, trabalhadores lúdicos, fisioterapeutas, equipes de laboratório e de pesquisa, entre outros, é essencial para apoiar nossos pacientes.”

A Dra. Deborah Yallop, hematologista consultora do KCH, disse: “Temos visto respostas impressionantes na eliminação da leucemia que parecia incurável – é uma abordagem muito poderosa”.

O financiamento expande o acesso a mais pacientes com LLA-T

O ensaio é patrocinado pelo GOSH e apoiado pelo Conselho de Pesquisa Médica, Wellcome e pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR). Os pacientes elegíveis para cuidados do NHS que estejam interessados ​​em participar devem falar com a sua equipa de saúde.

A GOSH Charity também comprometeu-se a financiar o tratamento de mais 10 pacientes com LLA-T. Este investimento de mais de £ 2 milhões ajuda a ampliar o acesso ao estudo e contribui para a campanha de arrecadação de fundos da GOSH Charity para um novo Centro de Câncer Infantil projetado para promover pesquisas de ponta.

A recuperação de Alyssa continua a inspirar o progresso

Alyssa Tapley, agora com 16 anos, tornou-se a primeira pessoa no mundo a receber uma terapia celular editada. Ela compartilhou sua história em 2022, quando sua leucemia era indetectável, mas ela permaneceu sob monitoramento cuidadoso. Desde então, ela mudou para um acompanhamento de longo prazo e está totalmente envolvida na vida diária com seus amigos.

Ela foi diagnosticada com leucemia de células T em maio de 2021, após meses do que pareciam ser doenças virais repetidas e fadiga. Os tratamentos padrão, como a quimioterapia e o primeiro transplante de medula óssea, não funcionaram, e as discussões sobre cuidados paliativos começaram quando a equipa de investigação ofereceu a terapia experimental.

Alyssa disse: “Escolhi participar da pesquisa porque senti que, mesmo que não funcionasse para mim, poderia ajudar outras pessoas. Anos depois, sabemos que funcionou e estou indo muito bem. Fiz todas aquelas coisas que você deveria fazer quando é adolescente.

“Já velejei, passei um tempo fora de casa recebendo meu Prêmio Duque de Edimburgo, mas até mesmo ir para a escola é algo com que sonhei quando estava doente. Não considero nada garantido. O próximo item da minha lista é aprender a dirigir, mas meu objetivo final é me tornar um cientista pesquisador e fazer parte da próxima grande descoberta que pode ajudar pessoas como eu.”

Infraestrutura de pesquisa e apoio contínuo

As células BE-CAR7 foram fabricadas através de um programa de pesquisa de longo prazo no Instituto de Saúde Infantil UCL Great Ormond Street, liderado pelo Professor Qasim, que também atua como consultor honorário no GOSH. O apoio do NIHR, da Wellcome, do Conselho de Pesquisa Médica e da GOSH Charity ajudou a impulsionar o desenvolvimento de tratamentos inovadores de edição de genoma.

A equipe agora opera a partir do Centro Zayed para Pesquisa em Doenças Raras em Crianças, uma parceria entre a UCL e o GOSH tornada possível através de uma doação de £ 60 milhões em 2014 de Sua Alteza Sheikha Fatima bint Mubarak em homenagem ao seu falecido marido, o Xeque Zayed bin Sultan Al Nahyan.

Os pesquisadores expressaram seus agradecimentos a Anthony Nolan e aos doadores voluntários de sangue e células-tronco, bem como aos pacientes e familiares que optaram por participar deste trabalho.