O interruptor de ferro oculto que torna as células cancerígenas se autodestruirem
Pesquisadores da Universidade de Duke mostraram que o bloqueio de uma enzima envolvido na regulamentação do ferro não apenas mata múltiplas células cancerígenas do mieloma, mas também aumenta a eficácia das terapias atuais contra a doença.
A pesquisa apareceu em 12 de setembro na revista Sangue.
O mieloma múltiplo (mm) é um câncer incurável de plasma, um tipo de glóbulo branco que normalmente faz anticorpos para combater a infecção. As células MM se acumulam na medula óssea, aglomerando células saudáveis de formação de sangue e produzem grandes quantidades de anticorpos anormais. Esse acúmulo pode enfraquecer o sistema imunológico, danificar os rins e outros órgãos e causar doença óssea dolorosa. A MM é responsável por quase 10 % de todos os diagnósticos de câncer de sangue e, embora existam tratamentos direcionados para gerenciar a doença, as incidências de recaída dos sintomas e mieloma múltiplo resistente a medicamentos estão aumentando.
Embora não esteja claro o que causa mieloma múltiplo, os pesquisadores observaram que a MM está frequentemente associada à supressão da ferroptose, um processo natural de morte celular associado ao excesso de acúmulo de ferro. A ferroptose causa danos oxidativos aos lipídios na membrana celular, desencadeando a célula a se separar. Mas quando esse processo é suprimido, a morte celular não ocorre.
“As células cancerígenas vivem como se não houvesse amanhã”, disse Mikhail Nikiforov, professor de patologia e engenharia biomédica da Duke. “Eles acumulam ferro em níveis que normalmente seriam tóxicos e rasgariam as células, mas não foi o que observamos. Em vez disso, essas células cancerígenas se adaptaram para resistir ao tipo de morte celular desencadeada pela sobrecarga de ferro, e os mecanismos por trás dessa supressão eram amplamente desconhecidos”.
Mas Nikiforov e uma equipe de colaboradores de Duke finalmente responderam a essa pergunta de longa data, identificando a quinase STK17B como uma enzima chave responsável por suprimir a ferroptose em células MM. Normalmente envolvidos na morte celular e na ativação das células T, os pesquisadores observaram que o STK17B também era crítico para manter o equilíbrio de ferro na célula, regulando proteínas pró e anti-ferroptóticas.
“Os níveis elevados de STK17b estão associados à baixa sobrevida global em pacientes com MM”, disse Nikiforov. “A expressão de STK17B também é especialmente pronunciada em casos recidivados da doença, ressaltando seu papel na resistência à terapia”.
Utilizando um composto desenvolvido por Timothy Willson, o professor distinto de Harold Kohn em descoberta de medicamentos em ciências abertas na Escola de Farmácia da UNC Eshelman, a equipe conseguiu inibir o controle do STK17B sobre o acúmulo de ferro na célula, reativando a ferroptose. Eles também observaram que a inibição do STK17B tornava as células cancerígenas mais sensíveis às terapias convencionais de MM.
Como prova de conceito, a equipe de Nikiforov administrou uma versão oral do inibidor dos modelos MM Mouse. Eles observaram que o composto induziu a ferroptose aumentando a captação de ferro das células cancerígenas e reduziu significativamente o crescimento do tumor nos modelos de camundongos.
“Esses achados estabelecem que o STK17B é uma salvaguarda crítica que protege as células MM das conseqüências tóxicas de sua independência de ferro”, disse Nikiforov. “A inibição dessa quinase é promissora como uma estratégia terapêutica”.
Além dos planos de explorar como melhorar a formulação, a equipe também apresentou uma patente provisória com base em suas descobertas com o objetivo de comercializar a terapia. Eles também esperam estudar como a fórmula pode ser usada para regular a resistência a medicamentos em outros cânceres.
“Muitos outros tipos de células cancerígenas também são resistentes à ferroptose”, disse Nikiforov. “Estamos curiosos para ver como esse inibidor pode melhorar as terapias para outros tumores fora do mieloma múltiplo”.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, o Instituto Nacional do Câncer concede o NCI R01CA264984 (MAN), NCI R21CA267275 e 17R21CA280499 (YK), NHLBI R01HL168492 (OBRIMENTO), NCI PELA PAPLATE, PAPLATE, NCIR), NC30, PATATE, PATATE, PATROUNCATE, NC3MO (ICPR). e Rodger Riney Foundation (LHB). The Structural Genomics Consortium (SGC) is a registered charity (no: 1097737) that receives funds from Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Genentech, Genome Canada, through Ontario Genomics Institute (OGI-196), EU/EFPIA/OICR/McGill/KTH/Diamond Innovative Medicines Initiative 2 Joint Sub-assumindo (Eubopen Grant 875510), Janssen, Merck KGAA (também conhecido como EMD no Canadá e nos EUA), Pfizer e Takeda. O financiamento para este projeto foi fornecido em parte pelo NIH iluminando o Druggable Genome Grant 1U24DK116204-01.
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