Cientistas descobrem um interruptor oculto que ajuda as células cancerígenas a sobreviver

Até agora, não estava claro como as células cancerígenas transformam ambientes estressantes em vantagens. Os investigadores da Rockefeller suspeitavam que a resposta viria da compreensão de como a maquinaria de transcrição da célula detecta estas condições e altera a sua actividade. O seu trabalho identificou agora um interruptor molecular dentro das células do cancro da mama que redirecciona a actividade genética para a tolerância ao stress e a expansão do tumor.

O estudo, relatado em Biologia Química da Naturezaaponta para um possível novo alvo terapêutico.

“Este mecanismo de nível de transcrição até então desconhecido ajuda as células cancerígenas a sobreviver a condições estressantes, portanto, direcioná-lo poderia interromper um mecanismo chave de sobrevivência do qual alguns tipos de câncer dependem”, diz o primeiro autor Ran Lin, pesquisador associado do Laboratório de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade Rockefeller. “É outro exemplo de como a pesquisa básica pode abrir caminhos terapêuticos promissores”.

“Descobrimos que esta mudança molecular é mediada por um complexo de transcrição genérico normalmente necessário para todos os genes codificadores de proteínas”, diz Robert Roeder, chefe do laboratório. “Mas o que foi mais inesperado é que as suas subunidades individuais podem ser reaproveitadas para diversas funções fisiológicas – incluindo uma função que permite às células cancerígenas sobreviver e crescer em ambientes de elevado stress”.

Principais participantes da transcrição e o papel do MED1

A RNA polimerase II, também chamada Pol II, é a enzima responsável pela transcrição de genes codificadores de proteínas em células eucarióticas. Roeder descobriu originalmente a Pol II, e ela frequentemente funciona em conjunto com o complexo Mediador, um grande coativador composto de 30 subunidades, para iniciar as primeiras etapas da transcrição. Ajustes adicionais no RNA resultante podem ocorrer através de modificações pós-transcricionais, que influenciam ainda mais a expressão genética.

Uma subunidade importante do Mediador é MED1. É necessário para a transcrição da Pol II em muitos tipos de células, incluindo o câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER + BC), que é uma das categorias mais comuns de câncer de mama.

O laboratório de Roeder mostrou anteriormente que as interações entre os receptores de estrogênio e MED1 ativam fortemente a expressão gênica em ER+ BC. Em alguns casos, esta interação pode até reduzir a eficácia dos medicamentos contra o câncer. Estas descobertas anteriores levaram Lin a questionar se o MED1 também poderia apoiar a sobrevivência das células cancerosas quando as células estão sob estresse.

Investigando MED1 e Acetilação

Lin começou examinando se o MED1 sofre acetilação. A acetilação envolve a adição de um grupo acetila a uma proteína, e essa modificação química pode alterar o funcionamento das proteínas. Os cientistas estão reconhecendo cada vez mais o impacto da acetilação no crescimento do tumor, na propagação do câncer e na resistência ao tratamento.

Depois que Lin confirmou que o MED1 é acetilado, ele investigou como essa modificação afeta sua atividade durante condições estressantes. Os pesquisadores expuseram as células a vários tipos de estresse, incluindo hipóxia (falta de oxigênio), estresse oxidativo e estresse térmico.

Resposta ao estresse por meio da desacetilação

A equipe descobriu que durante o estresse, uma proteína conhecida como SIRT1 remove grupos acetil do MED1. Este processo, conhecido como “desacetilação”, permite que o MED1 se associe de forma mais eficaz à Pol II, aumentando o potencial de ativação de genes protetores.

Para testar ainda mais este mecanismo, os investigadores desenvolveram uma versão do MED1 sem seis locais de acetilação específicos, o que o tornou incapaz de ser acetilado. Eles então colocaram essa proteína modificada em células de câncer de mama ER+, onde o MED1 natural havia sido removido usando CRISPR.

Os resultados foram claros: quer o MED1 tenha sido desacetilado devido a condições estressantes ou porque simplesmente não pôde ser acetilado, o resultado foi o mesmo. Células de câncer de mama contendo MED1 desacetilado produziram tumores que cresceram mais rapidamente e mostraram maior resistência ao estresse.

Uma mudança regulatória ligada ao crescimento do tumor

“Nosso trabalho revela que a acetilação e a desacetilação do MED1 atuam como um interruptor regulatório que ajuda as células cancerígenas a reprogramar a transcrição em resposta ao estresse, apoiando tanto a sobrevivência quanto o crescimento”, diz Lin. “No cancro – particularmente no cancro da mama ER+ – esta via pode ser cooptada ou intensificada para apoiar o crescimento anormal e a sobrevivência. Esperamos que estes conhecimentos informem o desenvolvimento futuro de medicamentos, especialmente para o cancro da mama e possivelmente outras doenças malignas que dependem da reprogramação genética induzida pelo stress”.

“Esta via regulatória do MED1 parece fazer parte de um paradigma mais amplo no qual a acetilação regula os fatores de transcrição”, acrescenta Roeder. “Nosso trabalho anterior sobre o p53 ajudou a estabelecer esse princípio. Continuar a investigar esses mecanismos básicos é o que nos permite identificar caminhos que podem eventualmente ser aproveitados para fins terapêuticos”.