Danos ocultos no DNA mitocondrial podem ser um elo perdido na doença

As mitocôndrias carregam seu próprio material genético, conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA). Este código genético é essencial para gerar energia celular e para enviar sinais importantes dentro e fora da célula. Embora os cientistas saibam há muito tempo que o mtDNA é facilmente danificado, os detalhes biológicos não foram totalmente compreendidos. O novo estudo identifica uma fonte específica de danos: adutos de DNA glutationilado (GSH-DNA).

Um aduto é uma ligação química volumosa que se forma quando um composto, como um carcinógeno, se liga diretamente ao DNA. Quando a célula não consegue reparar esse tipo de dano, podem ocorrer mutações e a probabilidade de doenças aumenta.

DNA mitocondrial mostra vulnerabilidade extrema

Em experiências utilizando células humanas cultivadas, a equipa descobriu que estes aductos de GSH-ADN se acumulam no mtDNA em níveis até 80 vezes superiores aos do ADN nuclear. Esta grande diferença destaca o quão exposto o mtDNA está a esta forma de lesão.

Linlin Zhao, autor sênior do estudo e professor associado de química na UCR, observou que o mtDNA representa apenas cerca de 1-5% do DNA total de uma célula. Possui estrutura circular, contém 37 genes e é herdado exclusivamente da mãe. Em contraste, o DNA nuclear (nDNA) é linear e é transmitido por ambos os pais.

“O mtDNA é mais sujeito a danos do que o nDNA”, disse Zhao. “Cada mitocôndria possui muitas cópias de mtDNA, o que fornece alguma proteção de backup. Os sistemas de reparo do mtDNA não são tão fortes ou eficientes quanto os do DNA nuclear.”

Yu Hsuan Chen, primeiro autor do estudo e estudante de doutorado no laboratório de Zhao, comparou a mitocôndria a um motor e a um centro de comunicação da célula.

“Quando o manual do motor – o mtDNA – é danificado, nem sempre é por um erro ortográfico, uma mutação”, disse Chen. “Às vezes, é mais como um post-it que fica preso nas páginas, dificultando a leitura e o uso. É isso que esses adutos de GSH-DNA estão fazendo.”

Como as lesões pegajosas do DNA afetam a função celular

Os cientistas observaram que, à medida que estas lesões pegajosas se acumulam, perturbam a actividade mitocondrial normal. As proteínas necessárias para a produção de energia diminuem, enquanto as proteínas envolvidas nas respostas ao estresse e no reparo mitocondrial aumentam, indicando que a célula tenta neutralizar os danos.

A equipe também contou com modelagem computacional avançada para entender como os adutos influenciam a estrutura do mtDNA.

“Descobrimos que as etiquetas adesivas podem, na verdade, tornar o mtDNA menos flexível e mais rígido”, disse Chen. “Essa pode ser uma maneira pela qual a célula ‘marca’ o DNA danificado para descarte, evitando que ele seja copiado e transmitido”.

Implicações para estresse, imunidade e doenças

De acordo com Zhao, a descoberta de adutos de GSH-DNA cria novas oportunidades para estudar como o mtDNA danificado funciona como um sinal de alerta dentro do corpo.

“Problemas com mitocôndrias e inflamação ligados ao mtDNA danificado têm sido associados a doenças como neurodegeneração e diabetes”, disse ele. “Quando o mtDNA é danificado, ele pode escapar das mitocôndrias e desencadear respostas imunológicas e inflamatórias. O novo tipo de modificação do mtDNA que descobrimos pode abrir novas direções de pesquisa para entender como ele influencia a atividade imunológica e a inflamação”.

Zhao e Chen colaboraram com cientistas da UCR e do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas.

A pesquisa foi financiada por doações dos Institutos Nacionais de Saúde e UCR.