A nova terapia celular de Stanford cura diabetes tipo 1 em ratos

Nenhum dos animais desenvolveu a doença do enxerto contra o hospedeiro, uma condição na qual o sistema imunológico resultante das células-tronco do sangue doadas ataca o tecido saudável do receptor, e a destruição das células das ilhotas pelo sistema imunológico original dos animais foi interrompida. Depois de receberem os transplantes, os ratos não precisaram mais de drogas imunossupressoras ou insulina em nenhum momento durante o estudo de seis meses.

“A possibilidade de traduzir essas descobertas para humanos é muito emocionante”, disse Seung K. Kim, MD, PhD, professor KM Mulberry e professor de biologia do desenvolvimento, gerontologia, endocrinologia e metabolismo. “As principais etapas do nosso estudo – que resultam em animais com um sistema imunológico híbrido contendo células do doador e do receptor – já estão sendo usadas na clínica para outras condições. Acreditamos que esta abordagem será transformadora para pessoas com diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes, bem como para aquelas que necessitam de transplantes de órgãos sólidos”.

Kim, que dirige o Stanford Diabetes Research Center e o Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, é o autor sênior do estudo, publicado on-line em 18 de novembro no Journal of Clinical Investigation. O estudante de graduação e medicina Preksha Bhagchandani é o principal autor da pesquisa.

Com base no trabalho anterior com células-tronco e ilhotas

Os novos resultados ampliam um estudo de 2022 realizado por Kim e seus colaboradores. Nesse trabalho anterior, os pesquisadores primeiro desencadearam o diabetes em ratos usando toxinas para destruir as células produtoras de insulina no pâncreas. Eles então usaram uma preparação pré-transplante suave envolvendo anticorpos de direcionamento imunológico e radiação de baixa dose, seguida por um transplante de células-tronco sanguíneas e células de ilhotas de um doador não aparentado, para restaurar o controle do açúcar no sangue.

No último estudo, a equipa decidiu resolver um desafio mais difícil: prevenir ou curar a diabetes provocada pela auto-imunidade, onde o sistema imunitário ataca espontaneamente e mata as próprias células das ilhotas do corpo. Nas pessoas, esta forma da doença é conhecida como diabetes tipo 1. Ao contrário do modelo de diabetes induzido, onde o objectivo principal era impedir que o sistema imunitário do receptor rejeitasse células de ilhotas dadoras, o novo modelo envolvia ilhotas transplantadas que enfrentavam dois problemas ao mesmo tempo. Eles foram reconhecidos como tecidos estranhos e também foram alvo de um sistema imunológico já preparado para atacar células das ilhotas de qualquer fonte.

“Tal como na diabetes tipo 1 humana, a diabetes que ocorre nestes ratos resulta de um sistema imunitário que ataca espontaneamente as células beta produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas”, disse Kim. “Precisamos não apenas substituir as ilhotas que foram perdidas, mas também redefinir o sistema imunológico do receptor para evitar a destruição contínua das células das ilhotas. A criação de um sistema imunológico híbrido atinge ambos os objetivos.”

Infelizmente, as mesmas características biológicas que causam diabetes auto-imune nestes ratos também tornam mais difícil prepará-los com segurança para um transplante de células-tronco do sangue.

Ajuste simples de medicamentos permite proteção total contra diabetes

A equipe encontrou uma maneira relativamente simples de contornar esse problema. Bhagchandani e Stephan Ramos, PhD, pós-doutorado e coautor do estudo, adicionaram um medicamento comumente usado para tratar doenças autoimunes ao regime pré-transplante que havia sido identificado em 2022. Com este protocolo ajustado, seguido de transplante de células-tronco do sangue, os ratos desenvolveram um sistema imunológico híbrido composto de células do doador e do receptor e não desenvolveram diabetes tipo 1 em 19 dos 19 casos. Num grupo separado de animais com diabetes tipo 1 de longa data, nove em cada nove foram curados após receberem o transplante combinado de células estaminais sanguíneas e células de ilhotas.

Dado que os anticorpos, os medicamentos e as baixas doses de radiação utilizados nos ratos já fazem parte da prática clínica padrão para o transplante de células estaminais do sangue, os investigadores consideram que a mudança desta estratégia para ensaios em pessoas com diabetes tipo 1 é um próximo passo realista.

Da tolerância renal à imunidade híbrida para diabetes

Este novo trabalho baseia-se na pesquisa liderada pelo falecido Samuel Strober, MD, PhD, professor de imunologia e reumatologia, e seus colegas, incluindo a coautora do estudo e professora de medicina Judith Shizuru, MD, PhD. Strober, Shizuru e outros investigadores de Stanford demonstraram que um transplante de medula óssea de um doador humano parcialmente imunologicamente compatível poderia criar um sistema imunológico híbrido no receptor e permitir a aceitação a longo prazo de um transplante de rim do mesmo doador. Em alguns pacientes, descobriram que a função renal do órgão transplantado permaneceu estável durante décadas, sem a necessidade de medicamentos contínuos para prevenir a rejeição.

Os transplantes de células-tronco do sangue já são usados ​​para tratar cânceres do sangue e do sistema imunológico, incluindo leucemia e linfoma. No entanto, no tratamento do cancro, estes procedimentos normalmente requerem altas doses de quimioterapia e radiação para eliminar o sangue e o sistema imunitário originais, o que muitas vezes causa efeitos secundários graves. Shizuru e colegas desenvolveram uma forma mais segura e menos intensa de preparar pessoas com doenças não cancerosas, como diabetes tipo 1, para o transplante de células estaminais do sangue do doador, reduzindo a actividade da medula óssea apenas o suficiente para permitir que as células estaminais do sangue do doador se estabeleçam e cresçam.

“Com base em muitos anos de pesquisa básica nossa e de outros, sabemos que os transplantes de células-tronco do sangue também podem ser benéficos para uma ampla gama de doenças autoimunes”, disse Shizuru. “O desafio tem sido conceber um processo de pré-tratamento mais benigno, diminuindo o risco a tal ponto que os pacientes que sofrem de uma deficiência autoimune que pode não ser imediatamente fatal se sintam confortáveis ​​em submeter-se ao tratamento”.

“Agora sabemos que as células estaminais do sangue doadas reeducam o sistema imunitário do animal receptor para não só aceitar as ilhotas doadas, mas também para não atacar os seus tecidos saudáveis, incluindo as ilhotas”, disse Kim. “Por sua vez, as células-tronco do sangue doadas e o sistema imunológico que elas produzem aprendem a não atacar os tecidos do receptor, e a doença do enxerto contra o hospedeiro pode ser evitada”.

Obstáculos futuros para o tratamento do diabetes tipo 1

Embora os resultados em ratos sejam encorajadores, permanecem obstáculos significativos antes que esta estratégia possa ser amplamente utilizada para tratar a diabetes tipo 1. Atualmente, as ilhotas pancreáticas só podem ser obtidas de doadores falecidos, e as células-tronco do sangue precisam vir do mesmo indivíduo que as ilhotas. Também é incerto se o número de células das ilhotas normalmente recuperadas de um único doador seria sempre suficiente para reverter o diabetes tipo 1 estabelecido.

Os cientistas estão explorando maneiras de superar essas limitações. As possíveis soluções incluem a produção de grandes quantidades de células de ilhotas em laboratório a partir de células-tronco humanas pluripotentes ou o desenvolvimento de métodos que ajudem as ilhotas de doadores transplantados a sobreviver por mais tempo e a funcionar com mais eficiência após o transplante.

Além da diabetes, Kim, Shizuru e os seus colaboradores acreditam que a estratégia de pré-condicionamento suave que desenvolveram poderia abrir a porta a transplantes de células estaminais para outras doenças autoimunes, como a artrite reumatóide e o lúpus, e para doenças sanguíneas não cancerosas, como a anemia falciforme (para a qual os actuais métodos de transplante de células estaminais do sangue permanecem rigorosos), bem como para transplantes que envolvem órgãos sólidos incompatíveis.

“A capacidade de reiniciar o sistema imunológico com segurança para permitir a substituição durável de órgãos poderia levar rapidamente a grandes avanços médicos”, disse Kim.

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 e LAUNCH 1TL1DK139565-0), Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, Reid Family, the HL Snyder Foundation e Elser Trust, VPUE Research Fellowship em Stanford e Stanford Diabetes Research Center.