Uma proteína pode ser a chave para resolver o fracasso do tratamento da leucemia

A equipa identificou uma proteína que permite às células cancerígenas alterar a forma das suas mitocôndrias, as estruturas que geram energia celular. Essa remodelação protege as células do venetoclax (nome comercial Venclexta), uma terapia comum para a leucemia mieloide aguda que muitas vezes se torna menos eficaz com o tempo.

Quando os cientistas bloquearam esta proteína em ratos portadores de leucemia mieloide aguda humana, os compostos experimentais restauraram a atividade do venetoclax e prolongaram a sobrevivência dos animais.

O estudo, publicado em Avanços da Ciênciadestaca uma forma inesperada de resistência aos medicamentos e oferece uma nova direção potencial para o tratamento de um dos cânceres do sangue mais letais em adultos.

Como as mitocôndrias alteradas ajudam as células de leucemia a sobreviver

“Descobrimos que as mitocôndrias mudam de forma para prevenir a apoptose, um tipo de suicídio celular induzido por essas drogas”, disse a autora sênior do estudo, Christina Glytsou, professora assistente da Escola de Farmácia Ernest Mario da Rutgers e da Escola Médica Robert Wood Johnson e membro do Centro de Excelência de Pesquisa em Hematologia e Oncologia Pediátrica do Rutgers Cancer Institute (NJPHORCE).

Venetoclax pode levar muitos pacientes com leucemia mieloide aguda à remissão, desencadeando a morte das células cancerígenas. No entanto, quase todos os pacientes eventualmente desenvolvem resistência. A taxa de sobrevivência em cinco anos permanece em 30%, e a doença ceifa cerca de 11.000 vidas nos Estados Unidos a cada ano.

OPA1 identificado como um fator-chave de resistência

Através de microscopia electrónica e rastreios genéticos, a equipa de Glytsou determinou que as células de leucemia resistentes ao tratamento produzem quantidades invulgarmente elevadas de OPA1, uma proteína que organiza a estrutura interna das mitocôndrias. Células com OPA1 elevado desenvolvem dobras mais numerosas e compactas em suas membranas mitocondriais, conhecidas como cristas, que prendem o citocromo c. Em condições normais, o citocromo c escapa da mitocôndria para iniciar a morte celular.

Os pesquisadores verificaram essas descobertas em amostras de pacientes com leucemia. Os indivíduos que tiveram recidiva após a terapia apresentaram cristas significativamente mais estreitas do que os pacientes recém-diagnosticados, com as diferenças mais dramáticas aparecendo naqueles previamente tratados com venetoclax.

Bloquear OPA1 restaura a sensibilidade aos medicamentos

Para determinar se a inibição desta remodelação estrutural poderia restaurar a resposta ao tratamento, a equipe testou dois inibidores experimentais de OPA1. Em camundongos transplantados com células de leucemia humana, a adição de inibidores OPA1 ao venetoclax pelo menos dobrou o tempo de sobrevivência em comparação com o venetoclax sozinho.

A abordagem combinada foi eficaz em vários subtipos de leucemia, incluindo aqueles com mutações no p53 que estão normalmente associadas a resultados desfavoráveis ​​e forte resistência aos medicamentos.

Fraquezas adicionais reveladas em células resistentes

Os resultados também sugerem que os inibidores de OPA1 podem ter benefícios além da restauração das vias padrão de morte celular. Experimentos mostraram que as células sem OPA1 dependem fortemente do nutriente glutamina e se tornam suscetíveis à ferroptose, uma forma de morte celular causada pelo ferro que resulta de danos lipídicos.

É importante ressaltar que estudos em camundongos indicaram que esses compostos não interferiram no desenvolvimento normal das células sanguíneas, o que é essencial quando se consideram novos tratamentos para leucemia em pessoas.

Trabalho em estágio inicial com amplo potencial

A pesquisa permanece em seus estágios iniciais. Os inibidores OPA1, criados por colaboradores da Universidade de Pádua, em Itália, ainda são compostos principais e necessitarão de mais refinamento antes que os testes clínicos possam começar.

“Ainda há algum tempo pela frente”, disse Glytsou, observando que uma terceira geração de compostos pode ser necessária para melhorar a solubilidade e outras propriedades do medicamento.

Mesmo assim, Glytsou acredita que este trabalho aponta para uma direção terapêutica promissora para casos persistentes de leucemia e possivelmente também para outros tipos de câncer. Ela também é membro dos programas de pesquisa em farmacologia do câncer, metabolismo do câncer e imunologia do instituto do câncer.

OPA1 é superexpresso em vários tipos de câncer e está associado a resultados ruins e resistência à terapia no câncer de mama, câncer de pulmão e outras doenças malignas.

O Rutgers Cancer Institute, em parceria com a RWJBarnabas Health, é o único Comprehensive Cancer Center designado pelo National Cancer Institute de Nova Jersey.