A inflamação transforma a medula óssea em um terreno fértil para doenças

Com o passar dos anos, esse equilíbrio torna-se vulnerável. O envelhecimento, a inflamação crónica ou as mutações somáticas podem perturbar a comunicação entre estes grupos de células, reduzindo a renovação normal das células estaminais e permitindo que as HSCs mutadas se expandam despercebidas. Este processo leva à hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP), que aparece em cerca de 10 a 20% dos adultos com mais de 60 anos e quase 30% daqueles com mais de 80 anos.

Embora as pessoas com CHIP normalmente não apresentem sintomas, a doença aumenta em dez vezes o risco de cancro do sangue e duplica a probabilidade de doenças cardiovasculares e morte precoce. A síndrome mielodisplásica (SMD), um distúrbio relacionado que envolve HSCs clonais, causa produção ineficiente de células sanguíneas e falha gradual da medula óssea. Afecta até 20 em cada 100.000 adultos com mais de 70 anos, e cerca de 30% dos casos evoluem para leucemia mieloide aguda (LMA), um cancro agressivo e muitas vezes fatal.

Apesar da gravidade destas doenças, a contribuição do microambiente da medula óssea para o seu desenvolvimento permanece obscura.

Mapeando alterações ocultas no microambiente da medula óssea

Para entender melhor como os clones HSC mutantes ganham domínio, uma equipe de pesquisa internacional co-liderada por Judith Zaugg da EMBL e da Universidade de Basel e Borhane Guezguez da UMC Mainz realizou uma extensa análise molecular e espacial da medula óssea humana. As amostras vieram do estudo de coorte BoHemE em colaboração com Uwe Platzbecker do Centro Nacional de Doenças Tumorais (NCT) de Dresden.

Usando sequenciamento de RNA unicelular, imagens de biópsia, proteômica e modelos de cocultura, os pesquisadores criaram um mapa detalhado do microambiente da medula óssea em doadores saudáveis ​​(incluindo aqueles com CHIP) e em pacientes com SMD. A análise revelou uma mudança celular inesperada que começa muito antes do aparecimento dos sinais clínicos. A equipe descobriu que uma população de células estromais inflamatórias substitui gradualmente as células estromais mesenquimais usuais (MSC) que sustentam a função das células-tronco.

“Fiquei surpreso ao observar uma remodelação tão pronunciada do microambiente da medula óssea já em indivíduos com CHIP, embora as relações subjacentes de causa e efeito permaneçam obscuras”, disse Zaugg, coautor sênior, líder do grupo EMBL e professor da Universidade de Basileia.

Ao contrário das células estromais saudáveis, estas MSCs inflamatórias (iMSC) produzem grandes quantidades de citocinas e quimiocinas induzidas por interferon. Estas moléculas atraem e ativam células T responsivas ao interferon, que então intensificam a atividade inflamatória. Isso cria um ciclo de alimentação que mantém a inflamação crônica, interrompe a formação normal do sangue e contribui para alterações vasculares na medula.

Identificando o que causa a inflamação da medula óssea

Curiosamente, os investigadores não encontraram sinais de que as células hematopoiéticas mutadas na SMD desencadeiem diretamente esta resposta inflamatória. Eles foram capazes de separar células mutadas de células não mutadas usando SpliceUp, um método computacional desenvolvido pelo co-autor principal e ex-aluno do EMBL Maksim Kholmatov em colaboração com Pedro Moura e Eva Hellström-Lindberg do Instituto Karolinska. SpliceUp identifica células mutadas em conjuntos de dados unicelulares, detectando padrões anormais de splicing de RNA. Na SMD, a rede inflamatória dentro do microambiente torna-se dominante e substitui grande parte da estrutura regenerativa normal da medula.

“Outra observação surpreendente foi que as células-tronco da SMD não conseguem acionar as células do estroma para produzirem CXCL12, um sinal importante que faz com que as células sanguíneas se estabeleçam na medula óssea. Essa falha pode ajudar a explicar por que a medula óssea para de funcionar corretamente”, disse Karin Prummel, co-autora principal e pós-doutora do EMBL.

“Foi bastante surpreendente ver a falta de um efeito inflamatório direto que poderíamos atribuir às células mutantes”, disse Maksim Kholmatov, co-autor principal e ex-aluno do EMBL. “No entanto, quando visto no contexto de alterações nas células T e nos compartimentos do estroma, sublinha a importância do microambiente da medula óssea na formação da progressão da doença”.

Inflamação como causa precoce de doenças do sangue

Estas descobertas indicam que a inflamação desempenha um papel central nas fases iniciais da doença e destacam o microambiente da medula óssea (também chamado de nicho da medula óssea) como um foco terapêutico chave. Ao chamar a atenção para o ecossistema que suporta células estaminais mutadas, em vez de apenas para as células mutadas, a investigação aponta para novas oportunidades de tratamento e prevenção precoces.

Medicamentos antiinflamatórios ou terapias que ajustam a sinalização do interferon podem ajudar a preservar a função medular em idosos com CHIP. A combinação de tratamentos direcionados com terapias que atuam no microambiente pode retardar ou impedir a transição de CHIP para SMD ou LMA. As características moleculares específicas das iMSCs e das células T responsivas ao interferon também podem servir como biomarcadores precoces para pessoas com risco elevado.

“Nossas descobertas revelam que o microambiente da medula óssea molda ativamente os estágios iniciais da evolução maligna”, disse Guezguez, pesquisador principal do Departamento de Hematologia da UMC Mainz e co-autor sênior. “Como os avanços no perfil molecular nos permitem detectar estados pré-leucêmicos anos antes do início clínico, a compreensão de como as células do estroma e do sistema imunológico interagem fornece uma base para terapias preventivas que interceptam a progressão da doença antes do desenvolvimento da leucemia”.

Inflamação e o impacto mais amplo nas doenças relacionadas à idade

Além das doenças sanguíneas, os resultados contribuem para uma compreensão mais ampla da “inflamação”, a inflamação crónica de baixo nível que suporta muitas condições relacionadas com a idade, incluindo o cancro e as doenças cardiovasculares e metabólicas. A medula óssea, antes considerada apenas um local de produção de sangue, parece agora ser afetada e responsável pelo envelhecimento inflamatório sistêmico. Ao mostrar como as interações entre as células do sistema imunológico e do estroma impulsionam essas alterações, o estudo oferece um modelo para explorar a remodelação inflamatória em outras doenças malignas mieloides e na leucemia avançada.

“Será crucial estudar esses processos ao longo do tempo; nossas descobertas atuais são baseadas em dados transversais”, disse Zaugg. “Isso tem implicações importantes para terapias que substituem células malignas, mas deixam intacto o nicho da medula óssea, como o transplante de células-tronco do sangue. Estamos agora investigando até que ponto o nicho retém uma ‘memória’ da doença, o que poderia moldar a forma como ele responde a células-tronco novas e saudáveis”.

O trabalho aparece ao lado de um estudo complementar que examina o microambiente da medula óssea da SMD, também publicado no Comunicações da Natureza e liderado por Marc Raaijmakers do Erasmus MC Cancer Institute em Rotterdam. Juntos, os dois estudos oferecem uma visão mais completa da remodelação inflamatória durante as fases iniciais da doença da medula óssea.

A pesquisa envolveu colaboradores da UMC Mainz, Universidade de Basel, Hospital Universitário Dresden, Instituto Karolinska Suécia, Laboratório Jackson EUA, Universidade Sorbonne, França, e instituições parceiras DKTK, incluindo DKFZ e NCT Dresden. O financiamento veio do programa DKTK-CHOICE, da concessão ERC EpiNicheAML a Judith Zaugg, da ITN ENHPATHY financiada pela MCSA, da EMBO, da Swiss National Foundation e da José Carreras Leukämie-Stiftung.