Nova descoberta pode ajudar a parar os danos do diabetes na sua origem

Uma equipe de pesquisa da NYU Langone Health relatou que, em estudos com ratos, um candidato a medicamento impediu com sucesso a interação de duas proteínas: RAGE e DIAPH1. Quando essas proteínas se juntam, contribuem para lesões cardíacas e renais ligadas ao diabetes e retardam a cicatrização de feridas.

Bloquear uma interação proteica chave aumenta a cura

As descobertas, recentemente apresentadas como reportagem de capa na revista Biologia Química Celularmostram que impedir que o DIAPH1 se ligue ao RAGE pode aliviar o inchaço nos tecidos diabéticos e promover um reparo mais eficiente. Testes realizados em células humanas e modelos de camundongos revelaram que o composto reduziu significativamente as complicações imediatas e de longo prazo no diabetes tipo 1 e tipo 2. O composto, conhecido como RAGE406R, é uma pequena molécula nomeada em homenagem à proteína que tem como alvo.

“Atualmente não existem tratamentos que abordem as causas profundas das complicações diabéticas, e nosso trabalho mostra que o RAGE406R pode – não reduzindo o nível elevado de açúcar no sangue, mas bloqueando a ação intracelular do RAGE”, disse a co-autora sênior do estudo Ann Marie Schmidt, MD, professora de endocrinologia Dra. “Se for confirmado por mais testes em humanos, o composto poderá potencialmente preencher lacunas no tratamento, incluindo o fato de que a maioria dos medicamentos atuais funcionam apenas contra o diabetes tipo 2”.

Como RAGE e DIAPH1 contribuem para os danos

RAGE é um receptor, um tipo de proteína que responde a moléculas sinalizadoras conhecidas como produtos finais de glicação avançada (AGEs). Estas moléculas formam-se quando proteínas ou gorduras se ligam aos açúcares, um processo que ocorre com mais frequência em pessoas com diabetes. Os AGEs acumulam-se na corrente sanguínea em indivíduos com diabetes e obesidade e também aumentam naturalmente com a idade.

Experimentos mostraram que o RAGE406R compete pelo sítio de ligação no RAGE que o DIAPH1 normalmente ocupa. DIAPH1 ajuda a formar filamentos de actina, que fazem parte da estrutura interna da célula. Os pesquisadores demonstraram que o DIAPH1 se conecta à cauda interna do RAGE, e esse emparelhamento aumenta a formação de estruturas de actina que intensificam as complicações diabéticas.

Desenvolvendo uma molécula mais segura e eficaz

A equipe de Schmidt examinou anteriormente uma biblioteca de mais de 58.000 moléculas e identificou várias que interferiam na via RAGE-DIAPH1. O seu composto líder anterior, RAGE229, não passou num teste de segurança padrão concebido para sinalizar características estruturais que possam alterar o ADN e aumentar o risco de cancro. RAGE406R remove a parte da estrutura que criou esta preocupação.

A equipe testou então o RAGE406R em um modelo amplamente utilizado para complicações crônicas do diabetes: atraso na cicatrização de feridas em ratos obesos com diabetes tipo 2. Em camundongos machos e fêmeas, a aplicação de RAGE406R diretamente na pele acelerou o fechamento da ferida.

Reduzindo a inflamação extraviada para apoiar o reparo

Muitos dos benefícios do composto decorrem de seus efeitos no sistema imunológico. A resposta imunológica é projetada para detectar e eliminar invasores prejudiciais, como bactérias e vírus. Quando ativado, pode causar inflamação, que inclui inchaço desencadeado pela concentração de células imunológicas em uma área lesionada. No diabetes, a inflamação geralmente ocorre nos locais errados ou dura muito tempo.

RAGE406R reduziu os níveis de CCL2, uma importante molécula sinalizadora pró-inflamatória. A redução da atividade do CCL2 acalmou a inflamação nos macrófagos, um tipo de célula imunológica. Essa mudança ajudou a apoiar a remodelação estrutural dos tecidos, uma parte essencial do processo de cicatrização.

“Nossas descobertas apontam para um novo caminho promissor para o tratamento do diabetes no futuro”, disse o coautor sênior do estudo, Alexander Shekhtman, PhD, professor do Departamento de Química da Universidade Estadual de Nova York (SUNY) em Albany. “Os resultados do estudo atual servem como um trampolim para o desenvolvimento de terapias para ambos os tipos de diabetes e para a concepção de marcadores que possam medir o quão bem o novo tratamento funciona em animais vivos”.

Contribuintes e apoio financeiro

Junto com Schmidt, os colaboradores do Programa de Pesquisa em Diabetes do Departamento de Medicina da NYU Langone Health incluem a coautora Michaele Manigrasso, bem como Gautham Yepuri, Kaamashri Mangar e Ravichandran Ramasamy. Colaboradores adicionais da NYU Langone incluem Sally Vanegas do Departamento de Medicina e Yanan Zhao e Huilin Li da Divisão de Bioestatística do Departamento de Saúde da População. O grupo de Shekhtman na SUNY em Albany inclui o primeiro autor Gregory Theophall, Parastou Nazarian, Aaron Premo, Sergey Reverdatto e David Burz. Robert DeVita, PhD, da RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC, também contribuiu para a pesquisa.

Este trabalho foi financiado pelas bolsas do Serviço de Saúde Pública dos EUA 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 e 5R01GM085006. O Núcleo de Histologia da NYU recebe apoio parcial da concessão de apoio do Perlmutter Cancer Center P30CA016087. Apoio adicional veio do Programa de Pesquisa em Diabetes da Escola de Medicina Grossman da NYU. Drs. Manigrasso, Ramasamy e Schmidt estão listados em pedidos de patentes de propriedade da NYU Langone Health relacionados a esta pesquisa. A sua relação com esta propriedade intelectual está a ser gerida de acordo com as políticas da NYU Langone Health. DeVita, que presta consultoria para as Alianças Terapêuticas da NYU Technology Opportunities & Ventures e para a Intercept Therapeutics, foi recompensado por seu envolvimento.