CRISPR traz de volta gene antigo que previne gota e fígado gorduroso

Um estudo em Relatórios Científicos descreve como os cientistas usaram ferramentas de edição genética CRISPR para restaurar um gene que desapareceu da linhagem humana há milhões de anos. Trazer esse gene de volta reduziu o ácido úrico, a substância responsável pela gota e vários outros problemas de saúde.

O componente há muito perdido é a uricase, uma enzima que a maioria dos outros animais continua carregando.

A uricase decompõe o ácido úrico, um resíduo que se forma rotineiramente no sangue. Se os níveis de ácido úrico aumentarem muito, ele pode cristalizar nas articulações e nos rins, causando gota, doença renal e uma série de condições relacionadas.

Por que os humanos perderam o Uricase

Humanos e outros macacos eliminaram o gene da uricase há cerca de 20 a 29 milhões de anos. Alguns especialistas argumentam que esta mudança pode ter oferecido uma vantagem. De acordo com pesquisas citadas em Seminários em Nefrologiacientistas incluindo o Dr. Richard Johnson, da Universidade do Colorado, sugeriram que o ácido úrico elevado ajudou os primeiros primatas a converter açúcares de frutas em gordura, proporcionando um aumento de sobrevivência durante tempos de vacas magras.

Hoje, porém, essa antiga adaptação contribui para uma série de problemas metabólicos modernos. Este é o desafio que o professor de biologia do estado da Geórgia, Eric Gaucher, e sua equipe pretendiam testar.

“Sem a uricase, os humanos ficam vulneráveis”, disse Gaucher, coautor do estudo. “Queríamos ver o que aconteceria se reativassemos o gene quebrado”.

Reintroduzindo um gene antigo com CRISPR

Trabalhando com a pesquisadora de pós-doutorado Lais de Lima Balico, Gaucher contou com o CRISPR-Cas9, muitas vezes chamado de tesoura molecular, para inserir uma versão reconstruída do antigo gene da uricase nas células do fígado humano. Isto permitiu à equipe observar como a enzima funcionava em um ambiente biológico moderno.

Os resultados os surpreenderam. Os níveis de ácido úrico caíram drasticamente e as células do fígado não acumularam mais gordura quando expostas à frutose. Como as experiências em células individuais nem sempre podem prever o que ocorrerá em sistemas mais complexos, os investigadores avançaram para um modelo mais sofisticado.

Eles testaram o gene em esferóides hepáticos 3D, que são pequenas estruturas cultivadas em laboratório que se assemelham mais à função real do órgão. O gene da uricase reintroduzido reduziu novamente o ácido úrico. A enzima também se deslocou para os peroxissomas, os compartimentos celulares onde a uricase opera naturalmente, sugerindo que a terapia pode comportar-se de forma segura e adequada nos organismos vivos.

“Ao reativar a uricase nas células do fígado humano, reduzimos o ácido úrico e impedimos que as células transformassem o excesso de frutose em triglicerídeos – as gorduras que se acumulam no fígado”, disse Gaucher.

O impacto mais amplo do alto teor de ácido úrico

As descobertas vão muito além da gota. O ácido úrico elevado, conhecido como hiperuricemia, está associado a muitos problemas de saúde modernos. Pesquisa destacada na revista Hipertensão relacionou o ácido úrico elevado à hipertensão e às doenças cardiovasculares, e os riscos foram comparados aos do colesterol elevado.

Estas preocupações reflectem-se nas estatísticas dos pacientes. Entre um quarto e metade das pessoas com pressão arterial elevada também apresentam níveis elevados de ácido úrico e, na hipertensão recentemente diagnosticada, essa sobreposição sobe para 90 por cento, de acordo com o estudo.

“A hiperuricemia é uma condição perigosa”, disse Gaucher. “Ao reduzir o ácido úrico, poderíamos potencialmente prevenir múltiplas doenças ao mesmo tempo”.

Rumo a terapias futuras

Os tratamentos atuais para a gota não são eficazes para todos, e alguns indivíduos apresentam reações adversas aos medicamentos existentes à base de uricase. Um método CRISPR que restaure a uricase diretamente nas células do fígado poderia evitar esses problemas.

“Nossa abordagem de edição do genoma poderia permitir que os pacientes vivessem vidas livres de gota e potencialmente prevenir a doença hepática gordurosa”, disse Gaucher.

Os estudos em animais são o próximo passo, seguidos por testes em humanos, se os primeiros resultados se mantiverem. Os possíveis métodos de administração incluem injeções diretas, devolução de células hepáticas modificadas aos pacientes ou uso de nanopartículas lipídicas (a mesma tecnologia empregada em algumas vacinas contra a COVID-19).

Se a estratégia se revelar segura, Gaucher acredita que poderá remodelar a forma como a gota e os distúrbios metabólicos relacionados são tratados. No entanto, vários desafios ainda precisam ser enfrentados.

“A edição do genoma ainda enfrenta preocupações substanciais de segurança”, disse ele. “Uma vez abordadas essas questões, a sociedade será confrontada com discussões éticas controversas sobre quem deve ou não ter acesso”.