Identificando novos genes de risco para esquizofrenia

A esquizofrenia, um distúrbio psiquiátrico que afeta a forma como uma pessoa se sente, pensa e se comporta, afeta cerca de 1% da população (aproximadamente 3,5 milhões de pessoas nos EUA) e é uma das principais causas de incapacidade e morte. Possui forte componente genética, com herdabilidade estimada em cerca de 80%. A herdabilidade mede até que ponto as diferenças nos genes das pessoas são responsáveis ​​pelas diferenças nas suas características manifestadas.

A identificação de genes associados ao risco é fundamental para permitir o desenvolvimento de medicamentos para a esquizofrenia. A investigação genética até agora concentrou-se nos genes que têm o maior efeito no risco de uma pessoa.

No entanto, embora mais de 200 loci – localizações específicas num cromossoma – tenham sido associados ao risco de esquizofrenia utilizando uma ferramenta de investigação genética chamada GWAS, os investigadores estimam que mais de 1.000 genes estejam envolvidos na doença, o que sugere que muitos genes relacionados com o risco permanecem não detectados.

Em um papel publicado em Ciência Avançadao laboratório de Bingshan Li, professor de fisiologia molecular e biofísica, alterou os parâmetros de como identificar um gene de risco em loci GWAS e procurou sinais “mais fracos”.

Eles descobriram que a disfunção em dois processos biológicos, o desenvolvimento e a morfologia dos dendritos ou projeções neuronais, desempenham um papel no distúrbio. O artigo é intitulado “Análises de GWAS e loci sublimiares levam à descoberta do desenvolvimento dendrito e da disfunção morfológica subjacente ao risco genético da esquizofrenia”.

Rui Chen, instrutor de pesquisa em fisiologia molecular e biofísica e um dos três primeiros autores do estudo, discutiu a pesquisa.

Os co-autores de Chen foram o instrutor de pesquisa de fisiologia molecular e biofísica Quan Wang, e o pesquisador da Emory University, Benjamin Siciliano, do laboratório do colaborador Zhexing Wen.

Que questão/problema sua pesquisa aborda?

Embora grandes estudos genéticos mostrem que a esquizofrenia é fortemente influenciada pelo ADN, as análises habituais ignoram muitos sinais mais fracos – mas significativos – e não apontam claramente para o que se passa de errado no cérebro.

Nosso estudo vai além do limite padrão para incluir essas pistas genéticas de “quase acidente” e encontra um traço comum: problemas em como os neurônios crescem e moldam seus dendritos, “ramos” que são essenciais para a comunicação no cérebro.

Confirmamos em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos que o aumento dos níveis de expressão de dois genes implicados interrompe o crescimento dos dendritos dos neurônios. Isto aponta para um caminho biológico tangível – e potencial alvo de tratamento – que liga o risco genético à patogénese da esquizofrenia.

O que foi único em sua abordagem da pesquisa?

A maioria dos estudos genéticos da esquizofrenia concentra-se apenas nos sinais mais fortes. Seguimos um caminho diferente, observando também os muitos sinais genéticos que quase, mas não chegam a atingir, o limiar habitual de descoberta.

Ao desenvolver uma forma rigorosa de integrar estes sinais subliminares com os tradicionais, descobrimos padrões ocultos que de outra forma teriam permanecido invisíveis.

Esta abordagem alargada levou-nos a um novo caminho biológico – aquele que controla a forma como os neurónios cerebrais crescem e ramificam as suas ligações – que antes não se tinha considerado relevante. Confirmamos essas descobertas diretamente em neurônios humanos derivados de iPSC, ligando a genética da esquizofrenia às alterações morfológicas dos neurônios no cérebro em desenvolvimento.

Este trabalho foi possível devido aos pontos fortes únicos de Vanderbilt em genética e neurociência. Nossa equipe combinou a experiência do Vanderbilt Genetics Institute e do Departamento de Fisiologia Molecular e Biofísica, ambos especializados no desenvolvimento de poderosas ferramentas estatísticas e computacionais para dar sentido a dados genéticos complexos.

A Vanderbilt também promove fortes colaborações em psiquiatria, biologia molecular e bioinformática, o que nos permitiu unir a análise de dados em grande escala com a validação experimental. Este ambiente interdisciplinar, juntamente com o acesso aos principais especialistas e recursos, fizeram de Vanderbilt um lugar ideal para ampliar os limites da pesquisa genética da esquizofrenia.

Quais foram suas três principais descobertas?

1. Pistas genéticas ocultas são importantes: olhando além apenas dos sinais genéticos mais fortes, descobrimos que muitas alterações genéticas “quase acidentais” que carregam informações importantes sobre o risco genético para a esquizofrenia.
2. A morfogênese dos dendritos dos neurônios é a chave para a esquizofrenia: os sinais genéticos ocultos que identificamos nos apontaram para o caminho que direciona como as células cerebrais crescem e ramificam suas conexões (dendritos), mostrando que a morfogênese dendrítica dos neurônios interrompida no cérebro pode ser um fator-chave da esquizofrenia.
3. A modelagem iPSC confirma a morfogênese dendrítica anormal: ao testar dois dos genes quase perdidos (DCC e CUL7) em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, vimos que o aumento de sua expressão fez com que os neurônios ficassem mais curtos e com menos ramos, ligando diretamente o risco genético a mudanças reais na estrutura cerebral.

O que você espera que seja alcançado com os resultados da pesquisa no curto prazo?

A curto prazo, esperamos que os nossos resultados ajudem os investigadores e os médicos a ver a esquizofrenia sob uma nova luz – não apenas como um “desequilíbrio químico”, mas também como uma desordem na forma como as células cerebrais se ligam e comunicam.

Ao destacar o desenvolvimento dendrítico como uma nova via envolvida na esquizofrenia, as nossas descobertas dão aos cientistas um conjunto concreto de genes e processos biológicos para investigar mais profundamente. Isto poderia orientar estudos de acompanhamento, inspirar novos modelos experimentais e desencadear esforços iniciais para identificar alvos de medicamentos destinados a proteger ou restaurar conexões saudáveis ​​de células cerebrais.

Quais são as suas maiores aspirações translacionais/clínicas que podem advir desta pesquisa?

Nossa maior aspiração é que este trabalho abra portas para novos tratamentos que vão além do controle dos sintomas e abordem a biologia raiz da esquizofrenia.

Ao identificar genes e vias específicas que perturbam a forma como as células cerebrais formam as suas ramificações e conexões, esperamos orientar o desenvolvimento de terapias que possam proteger ou restaurar estes processos. No longo prazo, isso pode significar:

• Novos alvos de medicamentos focados em melhorar a conectividade das células cerebrais, em vez de apenas regular as substâncias químicas cerebrais,
• Abordagens de psiquiatria de precisão em que a informação genética ajuda a combinar os pacientes com as estratégias de tratamento mais eficazes e/ou
• Estratégias preventivas que podem um dia reduzir o risco ou retardar o aparecimento em pessoas com forte predisposição genética.

Quem ou o que fez a diferença em sua pesquisa?

Este projeto surgiu devido à combinação única de pessoas e recursos que nos rodeiam. Nossos colegas da Vanderbilt e de instituições parceiras trouxeram diferentes tipos de conhecimento — genética estatística, psiquiatria, biologia molecular e neurociência de células-tronco — que precisávamos para conectar descobertas de big data com validação laboratorial.

Somos particularmente gratos a Zhexing Wen por liderar os experimentos de iPSC em humanos e aos nossos colegas Xue Zhong e Nancy Cox do Vanderbilt Genetics Institute por suas contribuições críticas.

Que pequenas coisas ajudaram ao longo do caminho?

Nos bastidores, foram as pequenas coisas que fizeram a grande diferença. Não teríamos conseguido isso sem o trabalho em equipe próximo entre os laboratórios, as intermináveis ​​sessões de brainstorming e a nossa persistência ao longo dos anos.

Para onde esta pesquisa o levará a seguir?

Usaremos conjuntos de dados genéticos novos e maiores para descobrir genes e vias adicionais de risco de esquizofrenia que ainda não foram detectados. Além disso, planejamos nos aprofundar em como os genes de risco da esquizofrenia afetam as mudanças nas conexões das células cerebrais ao longo do desenvolvimento do cérebro.

Ao rastrear essas vias, esperamos identificar novos genes e suas células neurais implicadas que levam ao desenvolvimento anormal do cérebro. Os insights poderiam ser usados ​​para prever doenças em estágios iniciais ou para intervir em tratamentos que alterem o curso da doença.