Nova pesquisa fornece informações para novas terapias

Os pesquisadores da Escola de Medicina de Yale (YSM) fizeram avanços importantes na compreensão de como tratar doenças fibróticas, como esclerodermia e doença do enxerto contra hospedeiro.

As doenças fibróticas são um grupo de condições – muitas vezes autoimunes – caracterizadas por cicatrizes excessivas nos tecidos. Eles podem prejudicar drasticamente a qualidade de vida dos pacientes e, em alguns casos, podem ser fatais – a fibrose contribui para aproximadamente 45% de todas as mortes nas nações desenvolvidas. No entanto, não existem tratamentos eficazes.

Agora, em um estudo publicado em Sangueos pesquisadores desenvolveram um anticorpo monoclonal que se mostra promissor como uma nova terapia para os pacientes. E em um Comunicações da Natureza estudara mesma equipe descobriu uma via de sinalização que pode estar mediando a fibrose e pode ser um alvo para futuras terapias.

“Os tratamentos para a fibrose são uma necessidade enormemente não atendida”, diz Richard Flavell, Ph.D., Sterling Professor de Imunobiologia no YSM e co-investigador principal dos estudos. “Uma melhor compreensão destas condições provavelmente produzirá novos medicamentos para ajudar os pacientes”.

Novo anticorpo terapêutico mitiga a fibrose

Pesquisas anteriores relacionaram a regulação positiva de uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) – que ajuda a controlar como as células crescem e se multiplicam – com doenças fibróticas. Normalmente, esta proteína ajuda a promover a cicatrização de feridas. Mas quando fica superativado, pode produzir tecido cicatricial excessivo associado à fibrose.

Em 2022, os pesquisadores do YSM descobriram que amostras de pele de pacientes com esclerodermia – uma doença autoimune rara que causa fibrose da pele e, às vezes, de órgãos internos – tinham níveis aumentados de epiregulinauma molécula sinalizadora que se liga ao EGFR.

Eles levantaram a hipótese de que mais epiregulina poderia estar provocando a superativação do EGFR, levando à fibrose na esclerodermia. Para testar esta ideia, utilizaram um anticorpo para atingir e reduzir a epiregulina em modelos animais e descobriram que reverteu a fibrose.

Com base nestas descobertas, no seu último estudo, a equipa desenvolveu um novo anticorpo terapêutico anti-epiregulina humano e testou a sua capacidade de mitigar a doença do enxerto contra o hospedeiro, uma complicação dos transplantes de células estaminais ou de medula óssea em que as células imunitárias do doador atacam o corpo e, em alguns casos, causam fibrose.

Primeiro, os investigadores compararam dados de sequenciação de ARN unicelular de pacientes com esclerodermia e doença do enxerto contra hospedeiro para identificar os mecanismos partilhados que conduzem à fibrose em ambas as doenças e confirmaram que a epiregulina regulada positivamente era uma patologia comum.

“O que realmente se destacou foi que o sinal da epiregulina, como havíamos visto antes na esclerodermia, foi realmente destacado em pacientes com esta doença fibrótica do enxerto contra hospedeiro”, diz Ian Odell, MD, Ph.D., professor assistente de dermatologia no YSM e co-investigador principal dos estudos.

Em seguida, a equipe testou seu anticorpo anti-EREG em modelos de camundongos humanizados e biópsias de pele de pacientes e descobriu que a inibição da epirregulina reduzia os biomarcadores associados à fibrose. Estas descobertas sugerem que o anticorpo terapêutico pode ser uma nova terapia promissora para pacientes com vários tipos de condições fibróticas.

Em estudos futuros, os pesquisadores pretendem testar a terapia em outras doenças fibróticas, como lúpus e hidradenite supurativa.

Pesquisadores identificam caminho subjacente à fibrose

Num segundo estudo recente, os investigadores procuraram compreender melhor os mecanismos que diferenciam as doenças de pele fibróticas e não fibróticas. A equipe comparou dados de sequenciamento de RNA unicelular de sete doenças inflamatórias de pele diferentes.

Algumas das doenças, como dermatite atópica e psoríase, foram associadas a vermelhidão e descamação, mas não a fibrose. Eles também analisaram dados de pacientes com doenças fibróticas, como esclerodermia, doença do enxerto contra hospedeiro e lúpus.

As suas análises revelaram que as doenças fibróticas estavam associadas a uma maior actividade de uma proteína chamada STAT1 nos fibroblastos, o principal tipo de célula que é hiperactivado nas doenças fibróticas.

Para entender melhor como o STAT1 interage com a via de sinalização do EGFR para estimular a fibrose, os pesquisadores desenvolveram modelos de camundongos sem STAT1. Quando a equipe ativou o EGFR, descobriu que camundongos sem STAT1 apresentavam menos fibrose em comparação com modelos animais normais.

“Se ativarmos o EGFR induzindo lesão quando não há STAT1 presente, nenhum dos genes fibróticos será ativado”, diz Odell.

Os pesquisadores realizaram mais experimentos em fibroblastos cultivados in vitro, que confirmaram que o STAT1 era necessário para o início da fibrose.

As terapias atuais para doenças de pele incluem inibidores de Janus quinases (JAK), que têm como alvo a via JAK-STAT. Pesquisas anteriores mostram que a ativação de JAKs pode desencadear a atividade de proteínas STAT como STAT1. Embora os inibidores de JAK possam tratar com sucesso doenças de pele como dermatite atópica e psoríase, eles são menos eficazes na mitigação da fibrose.

O presente estudo mostra que a sinalização de EGFR pode ativar STAT1 independente de JAKs, o que poderia explicar por que os inibidores de JAK não funcionam tão bem para doenças fibróticas. Esta via EGFR-STAT1 é um novo alvo promissor para potenciais terapias, dizem os investigadores.

É importante ressaltar que a regulação positiva da ativação da epiregulina da via EGFR-STAT1 nem sempre está ativa – ela só é ativada sob condições específicas, como a presença de lesão ou inflamação.

“Essas não são metas exigidas para viver sua vida diária – não esperamos efeitos colaterais significativos ao inibi-los”, diz Odell. “Esperamos um perfil muito seguro.”

Os novos estudos destacam dois caminhos terapêuticos promissores para o tratamento de doenças fibróticas. Os pesquisadores estão otimistas de que levarão a novas ferramentas que irão melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes. “Há muita esperança para o futuro”, diz Flavell.