A cafeína bloqueia a adenosina, a mesma via usada pelos tratamentos de depressão de ação rápida

Talvez a implicação mais intrigante da investigação recente e inovadora resida numa ligação inesperada: a mais rigorosa dissecação mecanicista da acção antidepressiva rápida identifica a adenosina como o mediador crítico, embora os receptores de adenosina sejam o alvo principal da cafeína, a substância psicoactiva mais consumida no mundo.

Um comentário publicado em Medicina Cerebral pelos Drs. Julio Licinio e Ma-Li Wong exploram esta convergência surpreendente. Será isto mera coincidência ou revela algo fundamental sobre a razão pela qual os humanos gravitaram em torno do consumo de cafeína através de culturas e milénios?

Um mistério mecanicista resolvido

Por mais de duas décadas, os rápidos efeitos antidepressivos da cetamina confundiram os pesquisadores. A intervenção eletricamente induzida da terapia eletroconvulsiva funcionou quando nada mais funcionou. Ambos os tratamentos ajudaram, mas o fio mecanicista que ligava estas intervenções variadas permaneceu indefinido.

Agora, o marco do professor Min-Min Luo e dos colegas Natureza estudo revelou a resposta: sinalização de adenosina. Usando sensores de adenosina geneticamente codificados de última geração, a equipe de Luo demonstrou que tanto a cetamina quanto a ECT desencadeiam picos de adenosina nos circuitos cerebrais reguladores do humor.

Quando bloquearam os receptores de adenosina, os efeitos terapêuticos desapareceram. Quando ativaram esses receptores, replicaram a resposta antidepressiva.

A questão clínica que a descoberta de Luo levanta

Mas a descoberta de Luo levanta uma questão crítica que a investigação original não aborda: e quanto à cafeína?

“É aqui que a prática clínica encontra a visão mecanicista”, explica o Dr. Licinio. “A cafeína bloqueia os mesmos receptores de adenosina que a equipe de Luo mostrou serem essenciais para que a cetamina e a ECT funcionem. Estamos potencialmente diante de uma grande interferência no tratamento que ninguém tem monitorado sistematicamente”.

Compreendendo os efeitos contraditórios do café

A proteção epidemiológica que o consumo crônico de café confere contra a depressão pode representar uma forma inadvertida de modulação adenosinérgica operando em escala populacional. No entanto, o mesmo mecanismo que proporciona benefício tônico pode interferir nos surtos terapêuticos fásicos durante o tratamento agudo.

O comentário de Licinio e Wong sintetiza as descobertas de Luo com décadas de observações clínicas sobre cafeína e depressão.

“Os pacientes costumam comparecer para infusões de cetamina ou ECT após consumirem o café da manhã”, observa o Dr. “Com base nos dados mecanicistas de Luo, precisamos perguntar se isso está sabotando o tratamento deles.”

Além da cafeína: novas possibilidades terapêuticas

As implicações vão além da cafeína. A equipe de Luo identificou a adenosina como um alvo terapêutico tratável, demonstrando que a hipóxia aguda intermitente, reduções controladas nos níveis de oxigênio, produz efeitos antidepressivos através da mesma via da adenosina. Ao contrário do potencial de abuso da cetamina ou dos efeitos colaterais cognitivos da ECT, a hipóxia intermitente oferece uma intervenção não invasiva potencialmente escalonável.

“O que é mais intrigante é que Luo mostrou que todas as três intervenções, cetamina, ECT e hipóxia intermitente, convergem para a adenosina”, diz o Dr. Licinio. “Esta estrutura unificada ajuda-nos a compreender não apenas como estes tratamentos funcionam, mas como factores de estilo de vida, como o consumo de café, podem modular a sua eficácia”.

O paradoxo do café exige resolução

O comentário identifica questões clínicas urgentes que requerem estudos cuidadosamente elaborados:

• Os consumidores regulares de café apresentam respostas alteradas à cetamina ou à terapia eletroconvulsiva?
• A eliminação da cafeína antes do tratamento melhora os resultados terapêuticos?
• Podemos desenvolver estratégias de dosagem que preservem os efeitos protetores do consumo crônico e, ao mesmo tempo, otimizem as respostas agudas ao tratamento?

“É improvável que a convergência da droga psicoativa mais prevalente do mundo com o eixo mecanicista dos nossos antidepressivos rápidos mais eficazes seja acidental”, observa o Dr. Licinio. “Compreender esta intersecção pode iluminar tanto o apelo generalizado da cafeína como a otimização da terapêutica direcionada à adenosina”.

Do mecanismo à estratégia clínica

A identificação de Luo da adenosina como o mediador principal fornece a base mecanicista. A análise de Licinio e Wong traduz essa descoberta em questões clínicas acionáveis. Juntos, eles fornecem uma estrutura para a compreensão de como intervenções díspares alcançam efeitos antidepressivos rápidos e, potencialmente, por que alguns pacientes não respondem conforme o esperado.

Esta síntese da neurociência de ponta com o pragmatismo clínico exemplifica como as descobertas mecanicistas remodelam a estratégia terapêutica. Como observa a equipe de Luo, a sinalização de adenosina representa um “alvo tratável para terapêutica escalonável e não invasiva no transtorno depressivo maior”.

O comentário de Licinio e Wong começa traçando o caminho desse alvo até o tratamento otimizado.

Fornecido pela Genomic Press