Stanford torna os transplantes de células-tronco mais seguros sem quimioterapia

O estudo concentrou-se em pacientes com anemia de Fanconi, uma doença genética rara que torna os transplantes tradicionais de células-tronco extremamente perigosos. Os pesquisadores acreditam que o mesmo método também poderia ser usado para pessoas com outras doenças hereditárias que necessitam de transplantes.

“Conseguimos tratar estes pacientes realmente frágeis com um regime novo e inovador que nos permitiu reduzir a toxicidade do protocolo de transplante de células estaminais”, disse Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, professora assistente de pediatria e co-autora sénior do estudo. “Especificamente, poderíamos eliminar o uso de radiação e quimioterapia genotóxica chamada busulfan, com resultados excepcionais”.

O julgamento, publicado em Medicina da Naturezausaram um anticorpo em combinação com outros medicamentos para permitir transplantes bem-sucedidos de três crianças com anemia de Fanconi. Todos os três pacientes já foram acompanhados há dois anos e estão bem.

“Se não conseguirem um transplante a tempo, os corpos dos pacientes com anemia de Fanconi eventualmente não produzirão sangue, então eles morrerão de sangramento ou infecções”, explicou Rajni Agarwal, MD, professor de transplante pediátrico de células-tronco e co-autor. “A razão pela qual estou tão entusiasmado com este ensaio é que se trata de uma nova abordagem para ajudar estes pacientes, que são muito vulneráveis”.

Anticorpo substitui radiação e quimioterapia

Antes de um transplante de células-tronco (no qual a medula óssea não saudável é substituída pela de um doador saudável), os médicos devem eliminar as células-tronco formadoras de sangue do próprio paciente. Normalmente, isso envolve radiação ou quimioterapia. Neste estudo, no entanto, os pacientes receberam anticorpos direcionados ao CD117, uma proteína encontrada nas células-tronco formadoras do sangue.

O anticorpo, conhecido como briquilimabe, removeu essas células com segurança, sem os efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos de condicionamento tradicionais.

Este novo sucesso baseia-se em décadas de investigação da Stanford Medicine destinada a tornar os transplantes de células estaminais mais seguros e mais amplamente disponíveis.

Czechowicz começou a estudar células-tronco formadoras de sangue em 2004, ainda na graduação, trabalhando com Irving Weissman, MD, então diretor do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Stanford. Os seus primeiros estudos mostraram que o bloqueio do CD117 com anticorpos poderia eliminar células estaminais em ratos sem utilizar radiação ou quimioterapia. Trabalhando com outros cientistas de Stanford, eles identificaram mais tarde uma versão adequada para uso clínico em humanos, levando a este ensaio recente.

Resolvendo o problema de correspondência de doadores

O ensaio clínico também abordou outro grande obstáculo nos transplantes de células estaminais: a escassez de dadores totalmente compatíveis. No passado, até 40% dos pacientes não podiam receber transplantes porque não foi encontrado nenhum doador compatível.

Para tornar o procedimento mais flexível, os pesquisadores modificaram a medula óssea do doador antes do transplante. Eles o enriqueceram com células CD34+ (células-tronco formadoras de sangue do doador) e ao mesmo tempo removeram células imunológicas chamadas células T alfa/beta, que podem causar uma complicação perigosa conhecida como doença do enxerto contra o hospedeiro. Este método, iniciado por Alice Bertaina, MD, PhD, permite transplantes seguros de doadores meio compatíveis, incluindo os pais.

“Estamos expandindo significativamente o número de doadores para transplante de células-tronco, para que todos os pacientes que precisam de um transplante possam obtê-lo”, disse Agarwal.

A recuperação de uma criança: a história de Ryder

O primeiro paciente a receber o tratamento foi Ryder Baker, um menino de 11 anos de Seguin, Texas. Ele foi submetido ao transplante no Lucile Packard Children’s Hospital Stanford no início de 2022.

Hoje, Ryder está prosperando. “Ele estava tão cansado que não tinha resistência. Agora é completamente diferente”, disse sua mãe, Andrea Reiley. Ela acrescentou que a anemia de Fanconi de seu filho “não o desacelera como antes”.

Agora cheio de energia, Ryder terminou recentemente a quinta série, pratica esportes e até recebeu o prêmio de “Jogador em ascensão” do time de futebol de sua escola.

Esperança para mais pacientes

Os pesquisadores esperam que Ryder seja a primeira de muitas crianças a se beneficiar. “Os transplantes de medula óssea ou de células-tronco são mais comumente usados ​​em cânceres do sangue, nos quais a medula óssea está cheia de células malignas e os pacientes não têm outras opções”, disse Czechowicz. “Mas à medida que tornamos estes transplantes melhores e mais seguros, podemos expandi-los para mais pacientes, incluindo aqueles com muitas doenças diferentes”.

Compreendendo a anemia de Fanconi

A anemia de Fanconi afeta a capacidade do corpo de reparar danos no DNA, interrompendo a produção de células sanguíneas vitais, como glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Crianças com essa doença geralmente apresentam fadiga, crescimento deficiente, infecções frequentes e hematomas ou sangramentos excessivos.

Aos 12 anos, cerca de 80% desenvolvem insuficiência progressiva da medula óssea, que pode ser fatal se não for tratada. O problema é que, embora os transplantes de células estaminais possam prevenir esta falha, a quimioterapia ou radiação preparativa habitual pode causar complicações graves ou mesmo cancro.

“Neste momento, quase todos estes pacientes contraem cancros secundários por volta dos 40 anos”, disse Czechowicz. A equipa espera que a sua nova abordagem baseada em anticorpos reduza drasticamente esse risco.

Resultados promissores em pacientes precoces

Todos os três participantes do estudo tinham menos de 10 anos e apresentavam diferentes variantes genéticas da anemia de Fanconi. Cada um recebeu uma dose intravenosa do anticorpo 12 dias antes do transplante, seguida de medicação imunossupressora padrão, mas sem bussulfano ou radiação.

As células-tronco doadas vieram de um dos pais e foram cuidadosamente processadas para remover células imunológicas prejudiciais. Em duas semanas, as novas células-tronco criaram raízes na medula óssea dos pacientes. Nenhum deles sofreu rejeição do enxerto e, um mês após o transplante, as células do doador já haviam substituído quase totalmente as suas.

A equipe de pesquisa tinha inicialmente como objetivo apenas 1% da presença de células do doador. Dois anos depois, todas as três crianças atingiram quase 100% de quimerismo nas células do doador.

“Ficamos surpresos com o quão bem funcionou”, disse Czechowicz. “Estávamos otimistas de que chegaríamos aqui, mas nunca se sabe quando se está tentando um novo regime”.

Vida após o transplante

Mesmo com o protocolo mais seguro, os transplantes continuam exigentes. Ryder passou mais de um mês no hospital e sentiu exaustão temporária, náuseas e queda de cabelo.

“Foi de partir o coração vê-lo passar por coisas assim – prefiro passar por isso do que pelo meu filho”, disse Reiley. “Senti uma mágoa por ele, e agora ele não precisa mais.”

Desde a recuperação, Ryder ficou mais alto, ganhou peso e não está mais constantemente doente. “Costumava ser um grande sucesso quando ele ficava doente, e eu realmente não preciso mais me preocupar com isso”, disse Reiley.

Ela também diz ao filho que sua experiência como um dos primeiros pacientes ajudará outras pessoas. “Acho que ele também se orgulha disso”, disse ela.

Próximos passos para a pesquisa de Stanford

Depois de mais de 30 anos usando métodos tradicionais, Agarwal disse que está entusiasmada em oferecer às famílias esta nova opção menos tóxica. “Quando aconselho as famílias, os seus olhos começam a brilhar quando pensam: ‘OK, podemos evitar a radiação e a quimiotoxicidade'”, disse ela.

A equipe de Stanford está conduzindo agora um ensaio clínico de fase 2 em mais crianças com anemia de Fanconi. Eles também planejam explorar se a abordagem com anticorpos poderia ajudar pacientes com outras doenças raras de insuficiência da medula óssea, como a anemia Diamond-Blackfan.

Embora a maioria dos pacientes com câncer ainda precise de alguma quimioterapia ou radiação para eliminar as células cancerígenas, os pesquisadores também estão estudando se o anticorpo pode beneficiar pacientes idosos com câncer que não toleram o condicionamento tradicional.

“Essa população está muitas vezes em desvantagem”, disse Agarwal. “Isso pode nos fornecer uma maneira de tratá-los com menos intensidade, para que seja possível que façam um transplante”.

A equipe também está desenvolvendo tratamentos baseados em anticorpos de próxima geração para refinar e melhorar ainda mais os resultados da anemia de Fanconi e doenças semelhantes.

Colaboração e Suporte

Além de Czechowicz, Agarwal e Bertaina, o co-autor sênior Matthew Porteus, MD, PhD, e pesquisadores da Universidade da Califórnia, em São Francisco; Escola de Medicina Kaiser Permanente Bernard J. Tyson; Hospital de Pesquisa Infantil St. Centro de Câncer Memorial Sloan Kettering; e Jasper Therapeutics Inc. contribuíram para o estudo.

A pesquisa recebeu financiamento de doadores anônimos, do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia e da Fanconi Cancer Foundation. A Jasper Therapeutics forneceu o anticorpo briquilimabe, e o Stanford Clinical Trial Program apoiou a implementação do estudo.