Como a acidez altera a resposta imunológica

Tudo começou com vinho. Ou mais precisamente, uma conversa sobre isso. “Meus colegas e eu estávamos conversando sobre como algumas pessoas pensam que beber vinho pode ser antiinflamatório”, lembra Xu Zhou, Ph.D., da Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição do Hospital Infantil de Boston. “Não há base científica para isso, mas sabemos que o vinho é ácido”.

Na mesma época, Zhou e sua equipe estavam explorando um ponto cego mais amplo na imunologia: o papel do microambiente tecidual (como pH, oxigênio e concentração de sal) na formação da função imunológica. Embora a maioria das pesquisas tenha se concentrado em mensageiros celulares como as citocinas, Zhou estava curioso para saber como a composição física e química dos tecidos poderia influenciar as células do sistema imunológico, especialmente nas doenças.

Inspirada pela conversa sobre vinhos e intrigada por esses componentes negligenciados, a equipe de Zhou lançou um estudo para investigar como a acidez afeta as células imunológicas. Suas descobertas, publicado em Célulamostram que uma queda no pH pode suprimir as respostas imunológicas ao interromper uma proteína chamada BRD4 – um importante regulador da atividade genética nas células imunológicas. Essa pequena mudança química poderia ter grandes implicações no tratamento de doenças relacionadas à inflamação.

Ácido, inflamação e resposta imunológica

A inflamação é crítica para combater infecções e lesões, mas em excesso pode causar danos aos tecidos. Em condições graves como a sepse, a inflamação pode diminuir o pH do sangue, um estado denominado acidose. “O pH do sangue é normalmente bastante estável em nosso corpo, variando entre 7,3 e 7,4. Raramente vemos alguém com uma faixa de pH além de 0,1 unidade dessa faixa muito estreita e regulada”, diz Zhou. “No caso de pacientes com sepse, ter um pH em torno de 7,2 é um marcador de prognóstico muito, muito ruim para a sobrevivência”.

Se a acidez aparecer de forma consistente na inflamação grave, Zhou questionou-se: será que poderá estar a fazer mais do que sinalizar uma doença? Poderia estar influenciando o comportamento das células imunológicas?

Do vinho ao fermento: a peça que faltava

Zhou e sua equipe testaram isso expondo células imunológicas de camundongos e humanas a condições levemente ácidas (reduzindo o pH extracelular de 7,4 para 6,5) e rastreando mudanças na atividade genética. Eles descobriram que essa pequena mudança suprimiu os principais programas de transcrição imunológica.

Usando ferramentas genéticas, imagens e sequenciamento de imunoprecipitação da cromatina (ChIP-seq), a equipe rastreou o efeito imunossupressor até o BRD4 – uma proteína que ajuda a ativar genes inflamatórios. Em condições ácidas, o BRD4 perdeu a capacidade de formar aglomerados semelhantes a gotículas (chamados condensados) dentro do núcleo, estruturas essenciais para o seu papel de ativação de genes.

Este mecanismo permaneceu um mistério durante anos, até que Zhou se deparou com um estudo sobre a detecção de pH em leveduras em crescimento. O artigo descreveu uma proteína sensível ao pH que regula a expressão genética com dois resíduos de histidina e uma alça proteica desordenada – recursos que ela usa para detectar a acidez e ajustar quais genes estão ativados ou desativados. Provou ser o elo perdido: a acidez perturba os condensados ​​do BRD4, remodelando a expressão genética nas células imunitárias.

“Você pode imaginar como foi surpreendente: as pessoas que estudam células imunológicas dependem de algo proveniente de leveduras”, reflete Zhou. “Mas funcionou.”

Tanto nas células de camundongos quanto nas humanas, a acidez interrompeu a capacidade do BRD4 de se ligar à cromatina e ativar genes, atenuando efetivamente as respostas imunológicas. Isso poderia explicar por que as células imunológicas muitas vezes têm dificuldade para atuar em ambientes ácidos, como tumores ou locais de inflamação crônica.

Ao descobrir como o BRD4 responde ao pH, a equipe de Zhou revelou um novo mecanismo molecular por trás da supressão imunológica que poderia ser alvo de doenças. A pesquisa aponta o pH como uma alavanca que pode aumentar ou diminuir a atividade imunológica, dependendo da necessidade.

Estabelecendo as bases para terapias futuras

Estas descobertas apontam para novas possibilidades na terapia imunológica. “Podemos pensar em aproveitar algumas descobertas que temos na engenharia do CAR-T ou em terapias celulares, onde podemos tornar as células imunológicas resistentes a esses microambientes ácidos”, explica Zhou.

Mas as implicações vão além do cancro: “Queremos recuperar estas funções perdidas no sistema imunitário”, diz Zhou, “quer limitando a força com que necessitam de reagir, quer restabelecendo a resposta imunitária suprimida”.

O laboratório de Zhou está agora explorando estratégias para estabilizar o BRD4 ou regular o pH intracelular. “Podemos potencialmente construir novos modelos para observar o pH dentro dos tecidos e pequenas máquinas que podem reverter a maioria dessas atividades imunossupressoras”, diz ele. “Isso nos dá a capacidade de entender como o pH dentro das células é alterado durante a doença e como podemos controlar esse ambiente intracelular para programar a resposta imunológica”.

Embora ainda esteja em fase inicial, a descoberta aponta para uma nova classe de terapias imunitárias que não visam apenas as células imunitárias, mas também os ambientes em que operam. Os tratamentos futuros podem incluir medicamentos que protejam proteínas sensíveis ao pH, como o BRD4, ou células imunitárias projetadas que podem funcionar no stress ácido. Essa mudança poderá abrir novas opções terapêuticas para pacientes com cancro, doenças autoimunes ou inflamação crónica.

Como diz Zhou: “Apenas aproveitar o conhecimento em diferentes espectros da ciência realmente nos ajuda a fazer novas descobertas que não foram descritas antes”.