Enzima ausente pode explicar crescimento ósseo prejudicado

Os condrócitos desempenham um papel crucial no desenvolvimento do esqueleto. Muitos ossos, como os dos braços e pernas, são formados por ossificação endocondral, na qual os condrócitos se reúnem para criar uma estrutura de cartilagem que mais tarde é substituída por osso. A maturação dos condrócitos, necessária para suas diversas funções, é regulada por mecanismos epigenéticos que modulam a atividade genética sem alterar as sequências de DNA.

Entre estes, a metilação do DNA é especialmente importante, servindo como um interruptor para suprimir a expressão genética. A manutenção da metilação adequada do DNA requer a enzima DNA metiltransferase 1 (Dnmt1). No entanto, o papel do Dnmt1 no osso e na cartilagem permanece obscuro.

Em um novo estudo publicado em Comunicações da Naturezapesquisadores da Universidade Ehime investigaram a função do Dnmt1 no crescimento ósseo. Usando o banco de dados musculoesquelético “MSK-KP”, eles identificaram uma forte associação entre a variação genética no DNMT1 e a altura humana.

Para examinar o seu papel biológico, a equipe gerou camundongos sem Dnmt1, especificamente em progenitores mesenquimais dos membros. Esses camundongos mutantes exibiram comprimento tibial marcadamente encurtado em comparação com os controles.

A análise detalhada revelou que o Dnmt1 é expresso na zona proliferativa (PZ) da cartilagem da placa de crescimento, que é essencial para o crescimento ósseo longitudinal. Camundongos mutantes apresentaram PZ reduzido, zona hipertrófica expandida (HZ) e calcificação acelerada, indicando maturação prematura dos condrócitos.

Para esclarecer a base molecular, os pesquisadores realizaram sequenciamento de RNA e análise de metilação de DNA da cartilagem de camundongos mutantes e controle. Estas experiências revelaram que o Dnmt1 regula diretamente os genes envolvidos no metabolismo energético celular. De facto, os condrócitos de ratinhos mutantes mostraram actividade metabólica aumentada e a inibição do metabolismo suprimiu o fenótipo de maturação acelerada.

Além disso, experimentos utilizando condrócitos humanos isolados de amostras cirúrgicas demonstraram resultados semelhantes: redução do metabolismo energético melhorado do Dnmt1 e aumento dos marcadores de maturação dos condrócitos, como a osteocalcina.

Tomados em conjunto, estes resultados revelam que o Dnmt1 regula o metabolismo energético para garantir a maturação adequada dos condrócitos e o alongamento ósseo normal. Esta descoberta destaca o potencial das intervenções nutricionais e metabólicas na prevenção e tratamento do comprometimento do crescimento ósseo e da osteoartrite.