Cientistas descobrem fonte oculta do cérebro que alimenta a demência

“Estou realmente entusiasmada com o potencial de tradução deste trabalho”, disse a Dra. Anna Orr, professora associada de Nan e Stephen Swid de pesquisa sobre demência frontotemporal no Feil Family Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell, que co-liderou o estudo. “Agora podemos atingir mecanismos específicos e ir atrás dos locais exatos que são relevantes para a doença”.

Como as mitocôndrias e os radicais livres afetam o cérebro

A pesquisa se concentrou nas mitocôndrias, estruturas celulares produtoras de energia que convertem alimentos em energia utilizável. No processo, as mitocôndrias liberam espécies reativas de oxigênio (ROS) – moléculas comumente conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, as ERO ajudam a regular funções celulares essenciais, mas a produção excessiva ou mal programada pode danificar as células.

“Décadas de pesquisa implicam EROs mitocondriais em doenças neurodegenerativas”, disse o Dr. Adam Orr, professor assistente de pesquisa em neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute em Weill Cornell, que co-liderou o trabalho.

Devido a esta conexão, os cientistas há muito testam os antioxidantes como uma forma potencial de neutralizar as ERO e retardar a neurodegeneração. No entanto, estes ensaios clínicos falharam em grande parte. “Essa falta de sucesso pode estar relacionada à incapacidade dos antioxidantes de bloquear as ERO em sua fonte e fazê-lo seletivamente, sem alterar o metabolismo celular”, explicou o Dr. Adam Orr.

Uma nova maneira de impedir os radicais livres prejudiciais

Como pesquisador de pós-doutorado, o Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de medicamentos projetada para encontrar moléculas que suprimem especificamente as ERO em locais mitocondriais individuais, deixando as funções normais intactas. Através desta abordagem, a equipe identificou um grupo de compostos chamados S3QELs (“sequelas”), que mostraram potencial para bloquear a atividade prejudicial das EROs.

Os pesquisadores se concentraram no Complexo III, um local mitocondrial conhecido por produzir ERO que pode vazar para o resto da célula, potencialmente causando danos. Para sua surpresa, o excesso de ERO não se originou dos neurônios, mas dos astrócitos – células não neuronais que fornecem suporte estrutural e metabólico aos neurônios.

“Quando adicionamos S3QELs, encontramos proteção neuronal significativa, mas apenas na presença de astrócitos”, disse Daniel Barnett, estudante de graduação no laboratório Orr e principal autor do estudo. “Isso sugere que as ERO provenientes do Complexo III causaram pelo menos parte da patologia neuronal”.

Outras experiências mostraram que quando os astrócitos foram expostos a factores relacionados com doenças, tais como moléculas inflamatórias ou proteínas ligadas à demência (incluindo beta-amiloide), a sua produção mitocondrial de ERO aumentou dramaticamente. O tratamento com S3QELs suprimiu grande parte deste aumento, enquanto o bloqueio de outras fontes de ERO não teve o mesmo efeito.

Barnett descobriu que as ERO oxidavam certas proteínas imunológicas e metabólicas envolvidas em doenças neurológicas, alterando a atividade de milhares de genes ligados à inflamação e à demência.

“A precisão destes mecanismos não tinha sido apreciada anteriormente, especialmente nas células cerebrais”, disse a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um processo muito matizado no qual gatilhos específicos induzem ERO de locais mitocondriais específicos a afetar alvos específicos”.

Resultados promissores em modelos animais

Quando a equipe administrou o composto S3QEL a camundongos projetados para modelar a demência frontotemporal, eles observaram uma ativação reduzida de astrócitos, níveis mais baixos de expressão genética inflamatória e uma diminuição na modificação da tau ligada à demência. Notavelmente, estes efeitos apareceram mesmo quando o tratamento começou após os sintomas já terem começado.

O tratamento prolongado melhorou a expectativa de vida, foi bem tolerado e não produziu efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr atribui isso à ação altamente direcionada do composto.

A equipe planeja continuar desenvolvendo os compostos S3QEL em colaboração com o químico medicinal Dr. Subhash Sinha, professor de pesquisa em neurociência no Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell.

Eles também pretendem investigar como os genes associados a doenças influenciam a produção de ERO e se certas variantes genéticas que aumentam ou diminuem o risco de demência podem fazê-lo alterando a atividade mitocondrial de ERO.

Mudando a forma como os cientistas pensam sobre os radicais livres

“O estudo realmente mudou a nossa maneira de pensar sobre os radicais livres e abriu muitos novos caminhos de investigação”, disse o Dr. Adam Orr. O potencial destas descobertas para abrir novas abordagens de investigação sobre inflamação e neurodegeneração é destacado na revista.