Este novo candidato a medicamento pode finalmente ser mais esperto que a tuberculose

Um novo estudo em Natureza destaca o potencial deste composto, chamado CMX410, que tem como alvo uma enzima chave em Mycobacterium tuberculosea bactéria que causa a tuberculose. O composto tem demonstrado sucesso mesmo contra cepas resistentes aos medicamentos, um problema global crescente que torna o tratamento mais difícil e menos eficaz.

A pesquisa foi liderada por James Sacchettini, Ph.D., presidente da Fundação Rodger J. Wolfe-Welch em Ciências e professor da Texas A&M University, juntamente com Case McNamara, Ph.D., diretor sênior de doenças infecciosas do Instituto Calibr-Skaggs para Medicamentos Inovadores, uma divisão da Scripps Research que desenvolve terapias de próxima geração.

Esta descoberta surgiu de colaborações no âmbito do programa TB Drug Accelerator, uma iniciativa financiada pela Fundação Gates que reúne investigadores para desenvolver os tratamentos mais promissores para a tuberculose.

“Muitas pessoas pensam na tuberculose como uma doença do passado”, disse Sacchettini. “Mas, na realidade, continua a ser um grande problema de saúde pública que requer atenção, colaboração e inovação significativas para ser superado”.

Uma nova abordagem para um velho inimigo

O composto recentemente identificado da AgriLife Research e Calibr-Skaggs funciona desligando uma enzima vital, a policetídeo sintase 13 (Pks13), que a bactéria precisa para construir sua parede celular protetora. Sem esta estrutura, M. tuberculose não pode sobreviver ou infectar o corpo.

Os cientistas sabem há muito tempo que o Pks13 é um alvo importante para os medicamentos contra a TB, mas o desenvolvimento de um inibidor seguro e eficaz revelou-se difícil. O CMX410 tem sucesso onde as tentativas anteriores falharam. Seu design o torna extremamente específico para seu alvo, resultando em menos efeitos indesejados. O composto forma uma ligação irreversível com um local crítico na Pks13, o que impede o desenvolvimento de resistência e mantém o medicamento focado no alvo pretendido.

Para conseguir isso, os pesquisadores usaram uma técnica conhecida como química do clique – um método que liga moléculas como peças de um quebra-cabeça. A abordagem foi iniciada pelo coautor Barry Sharpless, Ph.D., professor de química WM Keck na Scripps Research e duas vezes ganhador do Nobel. Seu trabalho abriu as portas para vastas bibliotecas de compostos químicos que podem ser rapidamente testados e refinados.

“Esta técnica representa uma nova ferramenta para a concepção de medicamentos”, disse McNamara. “Esperamos ver a sua utilização expandir-se nos próximos anos para ajudar a resolver problemas de saúde pública com necessidades críticas, incluindo a tuberculose”.

Resultados iniciais promissores

A equipe começou examinando uma coleção de compostos do laboratório Sharpless para encontrar aqueles capazes de desacelerar M. tuberculose crescimento. Após meses de otimização, liderada pelos co-autores Baiyuan Yang, Ph.D., e Paridhi Sukheja, Ph.D., o CMX410 emergiu como o candidato mais eficaz e equilibrado.

A equipe de Yang testou mais de 300 variações para ajustar a potência, segurança e seletividade do composto. A versão final foi testada contra 66 estirpes diferentes de TB, incluindo amostras multirresistentes colhidas de pacientes, e revelou-se eficaz em quase todos os casos.

“Identificar este novo alvo foi um momento emocionante”, disse Sukheja, que liderou muitos estudos iniciais mostrando que o CMX410 poderia ter como alvo um gene anteriormente inexplorado. “Isso abriu um caminho completamente novo, especialmente contra cepas que aprenderam a escapar dos tratamentos existentes”.

Os investigadores também descobriram que o CMX410 pode ser utilizado com segurança juntamente com os medicamentos existentes para a TB, uma vantagem crucial, uma vez que o tratamento normalmente envolve vários medicamentos tomados durante vários meses. Em testes em animais, não foram observados efeitos colaterais negativos, mesmo nas doses mais altas. Devido à sua precisão, é improvável que o composto perturbe bactérias saudáveis ​​ou cause desequilíbrio intestinal – um problema frequentemente associado aos antibióticos tradicionais.

Aproximando-se de melhores terapias

A adição de um grupo químico especializado que permite que o CMX410 se ligue permanentemente ao seu alvo torna-o um dos compostos mais seletivos do seu tipo. Embora sejam necessários mais estudos antes de poder ser testado em humanos, os primeiros resultados sugerem um forte potencial para o futuro tratamento da TB.

“Esses resultados iniciais são muito encorajadores”, disse Inna Krieger, Ph.D., pesquisadora sênior do laboratório de Sacchettini e coautora do artigo. “Os antibióticos que têm como alvo a parede celular são há muito tempo uma pedra angular do tratamento da tuberculose. No entanto, após décadas de uso generalizado, a sua eficácia está a diminuir devido ao aumento de estirpes resistentes aos medicamentos.

“Estamos a trabalhar para descobrir novos medicamentos que interrompam processos biológicos essenciais e identificar combinações ideais com medicamentos existentes para permitir regimes de tratamento mais curtos, mais seguros e mais eficazes. Através destes esforços, esperamos ajudar a aproximar o mundo de um futuro livre de tuberculose.”