Ativar uma via imunológica em tumores pode levar à sua destruição

Ao estimular as células cancerígenas a produzirem uma molécula que activa uma via de sinalização nas células imunitárias próximas, os investigadores do MIT descobriram uma forma de forçar os tumores a desencadear a sua própria destruição.

A ativação dessa via de sinalização, conhecida como via cGAS-STING, funcionou ainda melhor quando combinada com medicamentos de imunoterapia existentes, conhecidos como inibidores de bloqueio de checkpoint, em um estudo com ratos. Esse tratamento duplo foi capaz de controlar com sucesso o crescimento do tumor.

Os pesquisadores ativaram a via cGAS-STING nas células do sistema imunológico usando RNA mensageiro entregue às células cancerígenas. Esta abordagem pode evitar os efeitos colaterais da administração de grandes doses de um ativador STING e aproveita um processo natural do corpo. Isso poderia facilitar o desenvolvimento de um tratamento para uso em pacientes, dizem os pesquisadores.

“Nossa abordagem aproveita o próprio maquinário do tumor para produzir moléculas imunoestimulantes, criando uma poderosa resposta antitumoral”, diz Natalie Artzi, principal pesquisadora do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT, professora associada de medicina na Harvard Medical School, membro do corpo docente do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada em Harvard, e autora sênior do estudo.

“Ao aumentar os níveis de cGAS dentro das células cancerígenas, podemos aumentar a eficiência de entrega – em comparação com o direcionamento das células imunológicas mais escassas no microambiente tumoral – e estimular a produção natural de cGAMP, que então ativa as células imunológicas localmente”, diz ela.

“Esta estratégia não só fortalece a imunidade antitumoral, mas também reduz a toxicidade associada à administração direta do agonista STING, aproximando-nos de imunoterapias contra o câncer mais seguras e eficazes”.

Alexander Cryer, pesquisador visitante do IMES, é o autor principal do papelque aparece no Anais da Academia Nacional de Ciências.

Ativação imunológica

STING (abreviação de estimulador de genes de interferon) é uma proteína que ajuda a desencadear respostas imunológicas. Quando o STING é ativado, ele ativa uma via que inicia a produção de interferons tipo um, que são citocinas que estimulam as células do sistema imunológico.

Muitos grupos de investigação, incluindo o de Artzi, exploraram a possibilidade de estimular artificialmente esta via com moléculas chamadas agonistas STING, que poderiam ajudar as células imunitárias a reconhecer e atacar as células tumorais. Esta abordagem funcionou bem em modelos animais, mas teve sucesso limitado em ensaios clínicos, em parte porque as doses necessárias podem causar efeitos secundários prejudiciais.

Enquanto trabalhava em um projeto que explorava novas maneiras de administrar agonistas STING, Cryer ficou intrigado quando aprendeu em trabalhos anteriores que as células cancerígenas podem produzir um ativador STING conhecido como cGAMP. As células então secretam cGAMP, que pode ativar células imunológicas próximas.

“Parte da minha filosofia da ciência é que eu realmente gosto de usar processos endógenos que o corpo já possui e tentar utilizá-los num contexto ligeiramente diferente. A evolução fez todo o trabalho árduo. Só precisamos descobrir como empurrá-la numa direção diferente”, diz Cryer. “Assim que vi que as células cancerígenas produzem esta molécula, pensei: talvez haja uma maneira de aproveitar este processo e sobrecarregá-lo”.

Dentro das células, a produção de cGAMP é catalisada por uma enzima chamada cGAS. Para fazer com que as células tumorais ativem o STING nas células do sistema imunológico, os pesquisadores desenvolveram uma maneira de entregar o RNA mensageiro que codifica o cGAS.

Quando esta enzima detecta DNA de cadeia dupla no corpo celular, o que pode ser um sinal de infecção ou dano induzido por câncer, ela começa a produzir cGAMP.

“Acontece que as células cancerígenas, por se dividirem tão rapidamente e de forma não particularmente precisa, tendem a ter mais fragmentos de ADN de cadeia dupla do que as células saudáveis”, diz Cryer.

As células tumorais então liberam cGAMP no microambiente tumoral, onde pode ser absorvido pelas células imunológicas vizinhas e ativar sua via STING.

Visando tumores

Usando um modelo de melanoma em camundongos, os pesquisadores avaliaram o potencial de sua nova estratégia para matar células cancerígenas. Eles injetaram mRNA que codifica cGAS, encapsulado em nanopartículas lipídicas, em tumores. Um grupo de ratos recebeu apenas este tratamento, enquanto outro recebeu um inibidor de bloqueio de checkpoint e um terceiro recebeu ambos os tratamentos.

Administrados isoladamente, o cGAS e o inibidor do checkpoint retardaram significativamente o crescimento do tumor. No entanto, os melhores resultados foram observados nos ratos que receberam ambos os tratamentos.

Nesse grupo, os tumores foram completamente erradicados em 30% dos ratos, enquanto nenhum dos tumores foi totalmente eliminado nos grupos que receberam apenas um tratamento.

Uma análise da resposta imune mostrou que o tratamento com mRNA estimulou a produção de interferon, bem como de muitas outras moléculas de sinalização imunológica. Uma variedade de células imunológicas, incluindo macrófagos e células dendríticas, foram ativadas. Essas células ajudam a estimular as células T, que podem então destruir as células cancerígenas.

Os investigadores conseguiram obter estas respostas com apenas uma pequena dose de cGAMP produzido por células cancerígenas, o que poderia ajudar a superar um dos potenciais obstáculos à utilização do cGAMP isoladamente como terapia: são necessárias grandes doses para estimular uma resposta imunitária, e estas doses podem levar a inflamação generalizada, danos nos tecidos e reações autoimunes.

Quando injetado sozinho, o cGAMP tende a se espalhar pelo corpo e é rapidamente eliminado do tumor, enquanto neste estudo as nanopartículas de mRNA e o cGAMP permaneceram no local do tumor.

“Os efeitos colaterais desta classe de moléculas podem ser bastante graves, e uma das vantagens potenciais de nossa abordagem é que você é capaz de subverter potencialmente alguma toxicidade que você poderia ver se estivesse fornecendo moléculas livres”, diz Cryer.

Os pesquisadores esperam agora trabalhar na adaptação do sistema de entrega para que possa ser administrado como uma injeção sistêmica, em vez de injetá-lo no tumor.

Eles também planejam testar a terapia de mRNA em combinação com medicamentos quimioterápicos ou radioterapia que danificam o DNA, o que poderia tornar a terapia ainda mais eficaz porque poderia haver ainda mais DNA de fita dupla disponível para ajudar a ativar a síntese de cGAMP.

Esta história foi republicada como cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.