Um mistério de 25 anos sobre a doença de Crohn finalmente desvendado pela IA

Cientistas da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego criaram um novo método que combina inteligência artificial (IA) com ferramentas de biologia molecular de ponta para descobrir o que determina se um macrófago se torna inflamatório ou restaurador.

A sua investigação também lança luz sobre um mistério que intriga os cientistas há décadas: como um gene conhecido como NOD2 influencia este processo. Descoberto em 2001, o NOD2 foi o primeiro gene ligado a um risco aumentado de doença de Crohn.

Mapeando o projeto genético do intestino

Usando aprendizado de máquina avançado, a equipe examinou milhares de perfis de expressão gênica de macrófagos retirados de tecidos saudáveis ​​do cólon e de tecidos afetados pela DII. Esta análise revelou uma assinatura genética composta por 53 genes que distinguiam consistentemente entre macrófagos agressivos e inflamatórios e aqueles responsáveis ​​pela reparação de tecidos.

Entre esses 53 genes, um codifica uma proteína chamada girdin. Os pesquisadores descobriram que em macrófagos não inflamatórios, uma parte específica da proteína NOD2 se liga à gidina. Essa interação ajuda a manter a inflamação sob controle, remove bactérias nocivas e permite a cicatrização do tecido. No entanto, a mutação mais comum da doença de Crohn no gene NOD2 elimina a secção onde a girdin normalmente se liga. Sem essa conexão, o sistema fica desequilibrado, levando à inflamação crônica.

“O NOD2 funciona como o sistema de vigilância de infecções do corpo”, disse o autor sênior Pradipta Ghosh, MD, professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego. “Quando ligado à cinta, ele detecta patógenos invasores e mantém o equilíbrio imunológico intestinal, neutralizando-os rapidamente. Sem essa parceria, o sistema de vigilância NOD2 entra em colapso.”

Testando a descoberta em modelos animais

Para confirmar as suas descobertas, os cientistas compararam modelos de ratos com doença de Crohn que não tinham a proteína girdin com aqueles que ainda a tinham. Os ratos sem girdin desenvolveram inflamação intestinal grave e um microbioma alterado, e muitos morreram de sepse, uma condição perigosa causada por uma resposta imunológica descontrolada que inflama todo o corpo e prejudica órgãos vitais.

“O intestino é um campo de batalha e os macrófagos são os mantenedores da paz”, disse o co-primeiro autor Gajanan D. Katkar, Ph.D., cientista assistente do projeto na Escola de Medicina da UC San Diego. “Pela primeira vez, a IA nos permitiu definir e rastrear claramente os jogadores de duas equipes adversárias.”

Rumo a novos tratamentos para a doença de Crohn

Ao fundir análises baseadas em IA, pesquisas bioquímicas e experimentos com animais, o estudo resolve uma das questões mais antigas na pesquisa da doença de Crohn. As descobertas explicam como uma mutação genética crucial impulsiona a inflamação e poderá orientar o desenvolvimento de novas terapias destinadas a restaurar a parceria perdida entre a girdin e o NOD2.

O estudo foi publicado em 2 de outubro no Jornal de investigação clínica.