Método de identificação genômica fornece diagnóstico para 145 famílias com doenças raras

Um novo método genómico permitiu que várias pessoas com doenças raras recebessem diagnósticos que antes eram inatingíveis, através da identificação de alterações genéticas estruturais complexas que muitas vezes não são detectadas pelos testes padrão.

Pesquisadores do Wellcome Sanger Institute, Genomics England, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust e seus colaboradores analisaram o DNA de 13.700 pais e filhos do Projeto 100.000 Genomas. Eles descobriram que muitas destas alterações genéticas, conhecidas como variantes estruturais, perturbam diretamente os genes envolvidos no desenvolvimento infantil.

Publicado em 3 de novembro em Comunicações da Naturezaesse estudar descobriram que 1 em cada 8 dessas variantes estruturais eram complexas, muitas vezes envolvendo múltiplas alterações, e tinham duas vezes mais probabilidade de não serem detectadas pelos testes clínicos atuais.

Os pesquisadores desenvolveram um novo pipeline que lhes permite encontrar essas variantes estruturais e foram capazes de classificá-las em vários subtipos, dependendo do impacto que a mudança teve no paciente. Embora alguns pacientes tivessem um diagnóstico inicial, essas informações forneceram insights mais aprofundados que não seriam possíveis anteriormente.

A equipe espera que este método tenha potencial para ajudar a melhorar o diagnóstico e o tratamento de doenças raras no futuro.

Atualmente, os testes de diagnóstico para doenças raras concentram-se principalmente na identificação de alterações genéticas únicas – alterações que afetam apenas um dos blocos de construção do ADN numa posição específica.

Variantes estruturais são alterações genômicas que ocorrem quando uma certa quantidade de um gene, mais de 50 blocos de construção, é reorganizada ou excluída. Quando ocorrem em óvulos ou espermatozoides, podem levar a problemas de saúde se ocorrerem em genes envolvidos no desenvolvimento.

Essas variantes ocorrem espontaneamente e, quando esse rearranjo ocorre em vários locais do genoma, isso é conhecido como variante estrutural complexa. Todas as variantes estruturais são difíceis e complexas de analisar, uma vez que os métodos atuais de testes genómicos analisam pequenas secções de ADN de cada vez, e ver mudanças estruturais requer testar uma secção maior do genoma.

Juntar estas pequenas secções pode ser difícil e requer muito conhecimento técnico, uma vez que nem sempre é claro para onde vão e erros podem levar a informações falsas sobre os genes afetados.

Neste novo estudo, a equipe do Instituto Sanger e seus colaboradores construíram um pipeline robusto para superar essas dificuldades e identificaram 1.870 variantes estruturais em 13.700 genomas de famílias. Eles descobriram que os rearranjos estruturais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de múltiplas condições de saúde, incluindo condições neurológicas, esqueléticas, cutâneas e de neurodesenvolvimento, bem como aquelas que afetam o funcionamento dos rins.

A equipe conseguiu fornecer um diagnóstico atualizado para 145 crianças com doenças raras, identificando as variantes estruturais, fornecendo respostas para suas famílias. Cerca de 60 desses pacientes apresentam variantes difíceis de detectar com outros tipos de testes genéticos.

Os pesquisadores também perceberam que o tipo de rearranjo estrutural teve impacto no desenvolvimento dos problemas de saúde. Através da sua análise, conseguiram categorizar nove tipos diferentes de variantes estruturais e mostrar o seu impacto funcional nos pacientes.

Uma investigação mais aprofundada destas categorias poderia ajudar os especialistas a compreender mais sobre o desenvolvimento de diferentes condições. No futuro, esse conhecimento poderá auxiliar no manejo das condições de saúde. Por exemplo, ao compreender como uma variante provoca a progressão de uma doença, poderá ser possível monitorizar mais de perto os pacientes para uma intervenção precoce ou desenvolver novas formas de combater ou prevenir os sintomas.

“Este novo método, que nos permite identificar e analisar variantes estruturais complexas, abre novas possibilidades para a compreensão e possivelmente gestão de condições de saúde. Mostrámos que não se trata apenas de encontrar uma eliminação ou duplicação no genoma, é como tais mudanças acontecem em conjunto – algo que não era possível ver antes.

“Nosso pipeline robusto nos permite olhar o genoma de perto o suficiente para começar a construir uma imagem mais clara para pesquisadores, médicos e pacientes”, disse o Dr. Hyunchul Jung, do Instituto Wellcome Sanger e primeiro autor do estudo.