A terapia com anticorpos frustra o disfarce à base de açúcar do câncer de pâncreas para despertar o sistema imunológico

O câncer de pâncreas é notoriamente difícil de tratar e muitas vezes resiste às imunoterapias mais avançadas. Os cientistas da Northwestern Medicine descobriram uma nova explicação para essa resistência: os tumores pancreáticos usam um disfarce à base de açúcar para se esconderem do sistema imunitário. Os cientistas também criaram uma terapia com anticorpos que bloqueia o sinal de “não atacar” mediado pelo açúcar.

Pela primeira vez, a equipe identificou como funciona esse truque do açúcar e mostrou que bloqueá-lo com um anticorpo monoclonal desperta as células imunológicas para atacar as células cancerígenas em modelos pré-clínicos de camundongos.

“Nossa equipe levou cerca de seis anos para descobrir esse novo mecanismo, desenvolver os anticorpos certos e testá-los”, disse o autor sênior do estudo, Mohamed Abdel-Mohsen, professor associado de medicina na divisão de doenças infecciosas da Faculdade de Medicina Feinberg da Northwestern University.

“Ver isso funcionar foi um grande avanço.”

O estudo está publicado na revista Pesquisa sobre o câncer.

Reativando o sistema imunológico

O câncer de pâncreas está entre os cânceres mais mortais. Muitas vezes é diagnosticado tardiamente, com poucas opções de tratamento e uma taxa de sobrevivência em cinco anos de apenas 13%. Também tende a resistir às imunoterapias que funcionam bem contra outros tipos de câncer.

Dentro dos tumores pancreáticos, a resposta do sistema imunológico é incomumente suprimida. “Queremos descobrir porquê e se poderíamos inverter esse ambiente, para que as células imunitárias atacassem as células tumorais em vez de as ignorarem ou mesmo de as ajudarem”, disse Abdel-Mohsen.

A equipe descobriu que os tumores pancreáticos sequestram um sistema de segurança natural usado pelas células saudáveis. Em condições normais, as células saudáveis ​​expressam um açúcar chamado ácido siálico em sua superfície para sinalizar ao sistema imunológico: “não me faça mal”.

Os cientistas descobriram que os tumores pancreáticos exploram esse sistema carregando o mesmo tipo de açúcar numa proteína de superfície chamada integrina α3β1. Essa camada de açúcar permite que a proteína se ligue a um sensor nas células do sistema imunológico chamado Siglec-10, enviando um falso sinal de “desligamento”.

“Resumindo, o tumor se cobre – um movimento clássico de lobo em pele de cordeiro – para escapar da vigilância imunológica”, explicou Abdel-Mohsen.

Criando um novo anticorpo

Assim que descobriram este novo mecanismo de ocultação, os cientistas da Northwestern desenvolveram anticorpos monoclonais que o bloquearam. Quando usaram esses anticorpos no laboratório e em dois modelos animais, as células imunológicas acordaram e começaram a comer células cancerígenas. Os tumores nos ratos tratados cresceram significativamente mais lentamente do que nos controlos não tratados.

Produzir esses anticorpos não foi pouca coisa. “Quando você produz um anticorpo, você testa o que chamamos de hibridomas, células que produzem anticorpos. Examinamos milhares antes de encontrar aquela que funcionava”, disse Abdel-Mohsen.

O próximo passo, disse ele, é combinar o anticorpo com os atuais tratamentos de quimioterapia e imunoterapia. “Há uma forte fundamentação científica para acreditar que a terapia combinada nos permitirá alcançar o nosso objectivo final: uma remissão completa”, disse ele. “Não queremos apenas uma redução ou desaceleração do tumor em 40%. Queremos remover completamente o câncer.”

Avançando em direção aos testes clínicos

Abdel-Mohsen disse que sua equipe está agora ajustando o anticorpo para uso humano e avançando em direção a estudos iniciais de segurança e dosagem. Paralelamente, estão a testá-lo em combinação com quimioterapia e imunoterapia e a desenvolver um teste complementar para identificar quais os tumores dos pacientes que dependem desta via baseada no açúcar, para que os médicos possam encontrar as pessoas certas para a terapia certa.

Abdel-Mohsen estima que poderá levar cerca de cinco anos até que tal terapia esteja disponível para os pacientes, se o progresso continuar conforme planejado.

Além do câncer de pâncreas, as descobertas podem ter implicações mais amplas, disse ele. “Estamos agora a perguntar se o mesmo truque do açúcar aparece noutros cancros difíceis de tratar, como o glioblastoma, e em doenças não cancerígenas em que o sistema imunitário é enganado”.

O laboratório de Abdel-Mohsen concentra-se no crescente campo da glicoimunologia, que estuda como os açúcares regulam o sistema imunológico. “Estamos apenas arranhando a superfície deste campo”, disse ele. “Aqui na Northwestern, estamos posicionados para transformar esses insights baseados no açúcar em tratamentos reais para o câncer, doenças infecciosas e condições relacionadas ao envelhecimento”.

Abdel-Mohsen é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.