Mecanismos genéticos revelam como as substâncias tóxicas danificam as células do equilíbrio do ouvido interno

O sistema vestibular é responsável pela sensação de equilíbrio no ouvido interno. O uso prolongado de substâncias tóxicas, como certos antibióticos ou medicamentos anticancerígenos, pode danificar as células ciliadas que fazem parte deste sistema, levando a alterações no equilíbrio e em outras habilidades motoras.

Agora, uma equipe da Universidade de Barcelona e do Instituto de Pesquisa Biomédica Bellvitge (IDIBELL) identificou os mecanismos genéticos envolvidos na degradação do sistema vestibular em relação aos danos causados ​​por esses compostos ototóxicos que afetam o vestíbulo. Os resultados poderão ajudar a melhorar o diagnóstico da ototoxicidade vestibular crônica e de outras patologias relacionadas às células ciliadas do sistema vestibular.

O estudo, publicado no Revista de Ciências Biomédicasé liderado por Jordi Llorens, professor da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde da UB e pesquisador do Instituto de Neurociências (UBneuro) e do IDIBELL. Pesquisadores do Centro Nacional de Análise Genômica (CNAG) também participaram do estudo.

As principais causas de ototoxicidade vestibular crônica são os antibióticos da família dos aminoglicosídeos, como a estreptomicina – antibiótico de escolha em caso de recidiva da tuberculose – ou medicamentos antineoplásicos, como a cisplatina. O uso contínuo dessas drogas inicia um processo de degeneração que faz com que “as células ciliadas se desprendem dos neurônios, começam a se deformar e acabam sendo expulsas de seu lugar no tecido sensorial”, explica Llorens.

Este é um problema sério porque as células ciliadas do sistema vestibular não se regeneram. “Só temos aqueles com que nascemos. Se os perdermos, perdemos também o equilíbrio, com consequências muito diversas: desde não poder andar de bicicleta até sofrer visão turva em movimento, quedas, dificuldades de orientação, tonturas ou vertigens”, explica o docente da UB.

Por meio da análise de RNA-seq, ou seja, um estudo da expressão global de genes que revela quais genes estão ativados ou desativados nos tecidos do sistema vestibular, os pesquisadores descobriram que, nos estágios iniciais da degeneração, as células ciliadas alteram a expressão de seus genes para se adaptarem aos danos progressivos causados ​​pelas drogas ototóxicas.

“A expressão de muitos genes que definem a identidade da célula ciliada, ou seja, aqueles que determinam sua forma e sua capacidade de responder ao movimento gerando os sinais que são enviados ao cérebro, é reduzida”, explica Llorens.

Estes resultados, juntamente com o facto de o dano ser reversível durante as fases iniciais do processo de degeneração, indicam que é essencial detectar o problema o mais cedo possível para parar a toxicidade e evitar danos irreversíveis.

“As células ciliadas se desconectam dos neurônios e param de enviar informações ao cérebro, mas se a toxicidade for interrompida, as conexões podem ser reparadas e a função restaurada. Isso aumenta as chances de evitar uma perda permanente de função”, enfatiza o pesquisador.

Um potencial biomarcador

Este estudo poderá também contribuir para avanços no diagnóstico e tratamento da patologia, uma vez que, segundo os investigadores, os mecanismos genéticos que identificaram em resposta ao stress provocado pelos medicamentos ototóxicos permitirão, no futuro, “medir esse stress e avaliar o efeito de possíveis terapias, como o desenvolvimento de medicamentos capazes de parar o processo de eliminação das células ciliadas ou promover a sua reparação”.

Além disso, o estudo identificou um novo gene, o Vsig10l2, expresso pelas células ciliadas, o que reduz significativamente a sua expressão em todos os modelos analisados. “Este gene é de grande interesse como possível marcador de ototoxicidade crônica em estudos pré-clínicos”, diz Llorens.

A mesma resposta a diferentes tóxicos

Um dos elementos mais marcantes do estudo é que a análise foi realizada com quatro modelos diferentes de ototoxicidade crônica, utilizando duas espécies animais diferentes e duas toxinas diferentes, e depois cruzando os resultados de todos os experimentos.

Esta análise abrangente permitiu determinar que o processo de degradação ocorre em resposta a toxinas muito diferentes. “Não é uma resposta condicionada por uma determinada toxina, é a resposta básica das células ciliadas, que está sempre presente, em resposta a qualquer tipo de ototoxicidade crónica”, sublinha o professor da UB.

Impacto em outras patologias

O estudo pode ter implicações na compreensão de outras patologias, pois os investigadores sugerem que a resposta que demonstraram na ototoxicidade crónica pode representar uma resposta geral ao stress crónico de qualquer origem.

“Os resultados podem ser relevantes para qualquer patologia crônica com perda progressiva de células ciliadas vestibulares, incluindo perda da função vestibular relacionada à idade. Também levantamos a hipótese de que as células ciliadas auditivas possam responder de maneira semelhante, para que possam ajudar a compreender a surdez”, explica Llorens.

Neste sentido, a equipa de investigação está a estudar a possível relevância da perda da função vestibular em pacientes com schwannoma vestibular, um tumor do nervo audiovestibular que surge espontaneamente ou como consequência de uma doença minoritária, a neurofibromatose tipo 2.

“Graças a este projeto, conseguimos desenvolver um modelo de cultura que nos permite estudar estes efeitos crónicos ou como as células ciliadas ficam progressivamente mais danificadas antes de morrer”, conclui.