Medicamentos aprovados para o tratamento da dor também podem reduzir o crescimento do câncer ósseo

Neurônios aferentes periféricos – nervos que enviam sinais de todas as áreas do corpo para o sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal) – são conhecidos por se infiltrarem e crescerem em tumores ósseos malignos chamados osteossarcomas, muitas vezes acompanhados de dor intensa.

Em um estudo publicado em Anais da Academia Nacional de Ciênciasuma equipe de pesquisa multicêntrica liderada pela Johns Hopkins Medicine relata que dois medicamentos analgésicos, a bupivacaína e o rimegepant, usados ​​para inibir a formação e o funcionamento desses neurônios, não apenas aliviam a dor associada ao tumor em ratos de laboratório, mas também retardam o crescimento descontrolado do câncer.

“Nossas descobertas sugerem que esses dois medicamentos – já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o alívio de dores nervosas (bupivacaína) e enxaquecas (rimegepant) – podem um dia ser reaproveitados como terapias antitumorais”, diz a principal autora do estudo, Sowmya Ramesh, Ph.D., pesquisadora de pós-doutorado em patologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

“Isso porque nosso estudo mostra que essas drogas afetam três proteínas: o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), o receptor quinase-A da triptomiosina (TrkA) e o fator de crescimento nervoso (NGF), inibindo sua sinalização entre neurônios e tumores e impedindo-os de estimular a inervação (fornecimento de nervos) e a angiogênese (formação de vasos sanguíneos) em osteossarcomas.

“Mais tarde no nosso estudo, vimos que a utilização destes dois medicamentos em ratos com tumores semelhantes ao osteossarcoma não só inibe a formação de nervos e vasos sanguíneos nos tumores, mas também impede o crescimento e a propagação do cancro”, diz ela. “A esperança é que esta descoberta possa um dia se traduzir num tratamento para osteossarcomas humanos”.

Ironicamente, limitar os efeitos da sinalização de TrkA e NGF é o objetivo oposto de pesquisas anteriores sobre as três proteínas do Laboratório James da Johns Hopkins Medicine, grupo que lidera o estudo atual.

“Em nosso trabalho anterior, mostramos em camundongos que a sinalização de NGF-TrkA por neurônios periféricos, que aumenta o surgimento de nervos sensoriais e vasos sanguíneos nos ossos, é extremamente importante no reparo de fraturas, então o objetivo era aumentar a quantidade dessas proteínas”, diz o líder do laboratório e autor sênior do estudo Aaron James, MD, Ph.D., professor de patologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

“Agora, em vez disso, queremos reduzir esta sinalização nervosa periférica para prevenir a inervação e a angiogênese nos osteossarcomas e, por sua vez, reduzir ou interromper o crescimento e a propagação do tumor”.

O passo inicial no PNAS O estudo estava definindo como os neurônios sensoriais ajudam a regular o crescimento e a disseminação dos osteossarcomas. Para fazer isso, os pesquisadores usaram camundongos com tumores semelhantes ao osteossarcoma que foram geneticamente modificados para inibir a atividade de sinalização do TrkA.

“Descobrimos que os ratos com sinalização NGF-TrkA inibida tinham um crescimento nervoso significativamente menor”, ​​explica Ramesh. “Além disso, um grande número de camundongos inibidos por TrkA apresentou crescimento e disseminação geral mais lentos do tumor e sobrevida prolongada”.

De acordo com o coautor principal do estudo, Qizhi Qin, Ph.D., pós-doutorado no Laboratório James, os pesquisadores também descobriram que a inibição da atividade do TrkA levou a uma redução nos macrófagos associados ao tumor.

“Esses glóbulos brancos, frequentemente encontrados em osteossarcomas, podem promover o crescimento tumoral, a angiogênese e a metástase do câncer (disseminação para outras partes do corpo), suprimindo a capacidade do sistema imunológico de combater tumores e induzindo resistência aos quimioterápicos”, explica ela.

Em seguida, os investigadores examinaram tecidos de osteossarcomas humanos e descobriram que todos apresentavam os efeitos da ligação do NGF-TrkA, nomeadamente o esperado aumento do crescimento de nervos e vasos sanguíneos.

“Isso sugere que nos osteossarcomas humanos, o que foi observado nos tumores de camundongos – sinalização NGF-TrkA resultando em aumento da inervação e angiogênese – também leva ao crescimento e disseminação do tumor e à dor nervosa induzida pelo sarcoma”, diz James.

Amostras de neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG) – nervos ao longo da medula espinhal que são essenciais na transmissão de sinais dos nervos periféricos para o sistema nervoso central – de pessoas com e sem tumores também foram estudadas. Após a reanálise, os pesquisadores encontraram atividade e inflamação do CGRP nos neurônios DRG retirados de pacientes que relataram dor associada ao tumor.

Tendo estabelecido que o crescimento e a propagação do osteossarcoma humano, e a dor associada ao osteossarcoma, estão ambos ligados à actividade de sinalização do NGF-TrkA induzida por CGRP, os investigadores questionaram-se se o bloqueio do CGRP poderia remediar ambos os problemas.

“Descobrimos em nosso modelo de osteossarcoma de camundongo que ambos os medicamentos aprovados pela FDA, bupivacaína e rimegepant, reduziram a quantidade de inervação associada ao tumor e angiogênese observada”, diz Ramesh.

Agora que demonstraram que os nervos sensoriais periféricos estão associados ao crescimento e propagação do osteossarcoma, os investigadores dizem que a seguir tentarão definir melhor o mecanismo pelo qual os neurónios respondem ao tumor e como os neurónios se comportam de acordo com essas respostas.