A gordura cerebral, não apenas as placas, pode ser o motorista oculto do Alzheimer

Os resultados da pesquisa, publicados em ImunidadeMostre que o excesso de gordura nas células imunes residentes do cérebro, chamado microglia, prejudica sua capacidade de combater doenças. Esse insight abre um caminho para terapias neuroimunes baseadas em biologia lipídica que podem tratar doenças como a de Alzheimer, aprimorando a função microglial e a saúde neuronal. Este trabalho foi liderado por Gaurav Chopra, James Tarpo Jr. e Margaret Tarpo Professor de Química e (por cortesia) da Ciência da Computação em Purdue.

Enquanto a maioria das pessoas de desenvolvimento de medicamentos alzheimer tem como alvo as principais patologias da doença-placas de uma proteína dobrada chamada beta amilóide e emaranhados da proteína tau-Chopra está focada nas células anormalmente ricas em gordura ao redor das regiões doentes do cérebro. Em trabalhos anteriores publicados em NaturezaChopra e colaboradores mostraram que, na presença de doenças, astrócitos – outro tipo de células que suportam neurônios – liberam um ácido graxo tóxico para as células cerebrais. Outro trabalho colaborativo com a Universidade da Pensilvânia, publicado no ano passado em Naturezatambém ligou a disfunção mitocondrial em neurônios com depósitos de gordura nas células gliais durante o envelhecimento – um grande fator de risco para a neurodegeneração.

“Em nossa opinião, direcionar diretamente placas ou emaranhados não resolverá o problema; precisamos restaurar a função das células imunes no cérebro”, disse Chopra. “Estamos descobrindo que reduzir o acúmulo de gordura no cérebro doente é a chave, pois a gordura acumulada torna mais difícil para o sistema imunológico fazer seu trabalho e manter o equilíbrio. Ao direcionar essas vias, podemos restaurar a capacidade de células imunológicas como microglia de combater doenças e manter o cérebro em equilíbrio, o que é o que eles devem fazer”. “

A equipe de Chopra trabalhou em colaboração com pesquisadores da Cleveland Clinic, liderada por Dimitrios Davalos, professor assistente de medicina molecular. Chopra também é o diretor do Merck-Purdue Center e membro do Instituto Purdue de Neurociência Integrativa; o Instituto Purdue para Descoberta de Medicamentos; o Instituto Purdue de Inflamação, Imunologia e Doenças Infecciosas; e o Regenstrief Center for Healthcare Engineering.

O trabalho de Chopra faz parte da Iniciativa Presidencial de Saúde de Purdue, que reúne pesquisas sobre saúde humana, animal e vegetal. Sua pesquisa apóia o foco da iniciativa na química avançada, onde os professores de Purdue estudam sistemas químicos complexos e desenvolvem novas técnicas e aplicações.

Mais de 100 anos atrás, Alois Alzheimer identificou anormalidades no cérebro de uma mulher com a doença que agora leva seu nome, incluindo placas, emaranhados e células cheias de gotículas de compostos gordurosos chamados lipídios. Até recentemente, essas gotículas lipídicas eram demitidas como subprodutos da doença.

Mas os vínculos que Chopra e sua equipe encontraram entre doenças neurodegenerativas e gorduras na microglia e astrócitos – ambos os tipos de células gliais que suportam neurônios no cérebro – sugerem fortemente o contrário. Chopra diz que esta pesquisa estabelece as bases para um “novo modelo lipídico de neurodegeneração”. Ele gosta de chamar essas acumulações de gordura de “placas lipídicas”, pois elas não se parecem com gotículas esféricas.

“Não são as gotículas lipídicas patogênicas, mas o acúmulo dessas gotículas é ruim. Achamos que a composição das moléculas lipídicas que se acumulam nas células cerebrais é um dos principais fatores de neuroinflamação, levando a diferentes patologias, como o envelhecimento, o alzheimer da doença e outras condições relacionadas a padas inflamatórias Chopra disse.

O Imunidade O papel se concentra na microglia, as “células imunes de boa -fé do cérebro”, que limpam detritos, como proteínas mal dobradas como beta amilóide e tau, absorvendo e dividindo -os através de um processo chamado fagocitose. A equipe de Chopra examinou a Microglia na presença de beta amilóide e fez uma pergunta simples: o que acontece com a Microglia quando eles entram em contato com a beta amilóide?

Imagens de tecido cerebral de pessoas com doença de Alzheimer mostraram placas beta amilóides cercadas por microglia. A microglia localizada em 10 micrômetros dessas placas continha o dobro de gotículas lipídicas do que aquelas mais distantes. Essas microglia carregada de gotículas lipídicas mais próximas das placas limparam 40% menos beta amilóide do que a microglia comum de cérebros sem doença.

Em sua investigação sobre por que a microglia foi prejudicada nos cérebros de Alzheimer, a equipe usou técnicas especializadas e descobriu que a microglia em contato com placas e inflamação relacionada à doença produzia um excesso de ácidos graxos livres. Embora a microglia normalmente use ácidos graxos livres como fonte de energia – e alguma produção desses ácidos graxos é até benéfica – Chopra e sua equipe descobriram que a microglia mais próxima das placas beta amilóides convertem essas grandes quantidades graves. A formação dessas gotículas lipídicas depende da idade e da progressão da doença, tornando -se mais proeminente à medida que a doença de Alzheimer avança.

Ao rastrear a complexa série de etapas do uso da microglia para converter ácidos graxos livres em triacilglicerol, a equipe de pesquisa se concentrou na etapa final dessa via. Eles encontraram níveis anormalmente altos de uma enzima chamada DGAT2 catalisa a etapa final da conversão de ácidos graxos livres em triacilglicerol. Eles esperavam ver níveis igualmente altos do gene DGAT2 – uma vez que o gene deve ser copiado para produzir a proteína – mas esse não foi o caso. A enzima se acumula porque não é degradante tão rapidamente quanto normalmente, em vez de ser superproduzida. Esse acúmulo de DGAT2 faz com que a microglia desvie os ácidos graxos em armazenamento a longo prazo e acúmulo de gordura em vez de usá-los para energia ou reparo.

“Mostramos que o beta amilóide é diretamente responsável pela gordura que se forma dentro da microglia”, disse Chopra. “Devido a esses depósitos gordurosos, as células microgliais se tornam disfuncionais – elas param de limpar a beta amilóide e param de fazer seu trabalho”.

Chopra disse que os pesquisadores ainda não sabem o que faz com que a enzima DGAT2 persista. No entanto, em sua busca por um remédio, a equipe testou duas moléculas: uma que inibe a função do DGAT2 e outra que promove sua degradação. A degradação da enzima DGAT2 foi, em última análise, benéfica para reduzir a gordura nos cérebros, melhorar a função da microglia e sua capacidade de comer placas amilóides-beta e melhorar os marcadores de saúde neuronal nos modelos animais da doença de Alzheimer.

“O que vimos é que, quando alvejamos a enzima de fabricação de gordura e a removemos ou degradamos, restauramos a capacidade da microglia de combater doenças e manter o equilíbrio no cérebro-e é isso que eles devem fazer”, disse Chopra.

“Este é um achado emocionante que revela como uma placa de proteína tóxica influencia diretamente como os lipídios são formados e metabolizados por células microgliais no cérebro de Alzheimer”, disse Priya Prakash, primeiro co-autor do estudo. “Embora o trabalho mais recente nessa área tenha se concentrado na base genética da doença, nossa pesquisa abre o caminho para entender como os lipídios e seus caminhos nas células imunes do cérebro podem ser direcionadas para restaurar sua função e combater a doença”.

“É incrivelmente emocionante conectar o metabolismo de gordura à disfunção imunológica no Alzheimer”, disse Palak Manchanda, o outro primeiro co-autor. “Ao identificar essa carga lipídica e o interruptor DGAT2 que o impulsiona, revelamos um ângulo terapêutico completamente novo: restaurar o metabolismo microglial e você pode restaurar a própria defesa do cérebro contra doenças”.

Em Purdue, Chopra se juntou à pesquisa de Prakash, Manchanda, Kanchan Bisht, Kaushik Sharma, Prageeth R. Wijewardhane, Caitlin Randolph, Matthew Clark, Jonathan Fine, Elizabeth Thayer e Chi Zhang. Sua pesquisa foi produzida com o apoio do Departamento de Defesa dos EUA e dos Institutos Nacionais de Saúde.