A entrega localizada de IL-12 remodela a segurança do CAR-T em tumores sólidos

Uma colaboração internacional de investigadores, incluindo o Imperial College London e a UCLA, desenvolveu uma estratégia de interleucina 12 de ligação ao colagénio que permite que as células CAR-T tratem o cancro da próstata em ratos, ao mesmo tempo que reduz a toxicidade relacionada com citocinas anteriormente encontrada.

Os sucessos do câncer de sangue para a terapia CAR-T não foram totalmente transferidos para tumores sólidos, onde microambientes imunossupressores e heterogeneidade de antígenos restringem a infiltração.

A interleucina 12 (IL-12) pode impulsionar a imunidade antitumoral ao induzir citocinas (IFNγ) que reduzem o crescimento do tumor e melhoram a sinalização das quimiocinas. Níveis excessivos de IFNγ podem conduzir a fortes respostas pró-inflamatórias e estão associados a doenças inflamatórias crónicas e autoimunes, onde o sistema imunitário ataca tecidos saudáveis. A aplicação clínica da IL-12 tem sido limitada por graves toxicidades imunológicas dependentes da dose.

Tentativas anteriores de introduzir a entrega de IL-12 por células T reativas ao tumor produziram hepatotoxicidade de alto grau nos primeiros ensaios, apontando para um problema potencial de entrega além da questão da carga útil da IL-12.

No estudo, “as células STEAP1 CAR-T blindadas com IL-12 que se ligam ao colágeno reduzem a toxicidade e tratam o câncer de próstata em modelos de camundongos”. publicado em Engenharia Biomédica da Naturezaos pesquisadores projetaram células CAR-T direcionadas à proteína celular STEAP1 para secretar uma variante de IL-12 fundida ao domínio de ligação ao colágeno do fator A3 de von Willebrand, com o objetivo de amarrar a IL-12 dentro do estroma do tumor, reduzindo a exposição sistêmica.

As variantes de IL-12 de cadeia única carregavam um domínio de ligação ao colágeno do fator A3 de von Willebrand no terminal N, no terminal C ou em ambos. Isto permite que a IL-12 se ligue ao colágeno dentro do estroma tumoral, restringindo sua difusão e concentrando a atividade das citocinas no ambiente local do tumor.

Os resultados mostram que IL-12 blindada com células STEAP1 CAR-T aumentou a lise de alvos positivos para hSTEAP1 e elevou o IFNγ in vitro. Em um modelo de tumor de camundongo, células CAR-T blindadas com domínio único de ligação ao colágeno retardaram o crescimento e produziram respostas completas em um subconjunto de camundongos. A IL-12 intratumoral foi maior e a IL-12 sérica menor com a fusão do domínio de ligação ao colágeno, consistente com uma retenção no tumor e redução do vazamento fora do alvo.

A variante de dois domínios de ligação ao colágeno (ambos os terminais) teve fraca expressão em células T primárias de camundongo e teve desempenho inferior in vivo.

A monoterapia com células CAR-T de domínio de ligação ao colágeno IL-12 alcançou uma taxa de resposta completa de 80%. A terapia combinada iniciada contra tumores maiores estabelecidos produziu 80% a 100% de respostas completas, dependendo do momento do tratamento, sem perda de peso e com IFNγ sérico mais baixo do que a combinação de IL-12 não modificada.

Os autores concluem que a secreção de IL-12 de ligação ao colágeno das células STEAP1 CAR-T localiza a atividade das citocinas, fortalece as respostas antitumorais inatas e adaptativas, reduz a toxicidade das células T hepáticas e fora do alvo em modelos de câncer de próstata em camundongos.

O tratamento redesenhado tem o potencial de aplicar a terapia CAR-T a tumores sólidos, minimizando a exposição sistêmica à IL-12 e possivelmente reduzindo a dependência do pré-condicionamento quimioterápico.

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