Melhorar as respostas da imunoterapia para combater o câncer com terapias duplas

Estudo promissor na inibição dupla de PD1 e fator inibitório de migração de macrófagos

Duas terapias podem ser melhores do que uma para tratar alguns tipos de câncer, conclui um estudo de Yale publicado 22 de outubro em Visão da JCI que é promissor ao combinar um medicamento que bloqueia um braço imunossupressor distinto da resposta imunológica com uma terapia estabelecida que estimula o sistema imunológico a combater o câncer.

A proteína chamada MIF, ou factor inibidor da migração de macrófagos, está geralmente associada à regulação da inflamação, mas em certas condições, como o cancro, o MIF alimenta o crescimento do cancro. O MIF suprime a resposta imune inicial do corpo, chamada imunidade inata, que ajuda o corpo a reconhecer células anormais e educa as células T para atacar diretamente o tumor. O crescimento tumoral apoiado por MIF torna o trabalho muito mais difícil para imunoterapias com inibidores de checkpoint de primeira linha.

Abordar o problema em duas frentes – bloquear o MIF e ativar os linfócitos T – poderia melhorar a resposta à terapia com inibidores do ponto de controle imunológico, teorizaram os pesquisadores. Esta é uma área crítica para os oncologistas porque quase metade dos pacientes tratados com inibidores do checkpoint imunológico não se beneficiam clinicamente, devido aos mecanismos de resistência que permitem o crescimento contínuo do câncer.

“O MIF está aumentado em vários tipos de câncer e demonstrou ser um impulsionador da resistência imunológica e da agressividade do câncer em vários estudos de triagem genética independentes e imparciais. O MIF pode promover diretamente o crescimento do tumor e estabelecer um ambiente tumoral que suprime a imunidade antitumoral”, diz o primeiro autor do estudo, Thuy Tran, MD, Ph.D., professor assistente de medicina (oncologia médica) na Yale School of Medicine.

“Embora tentativas anteriores de bloquear o MIF na clínica tenham produzido respostas modestas, a justificativa para capitalizar o potencial do MIF em melhorar as respostas imunes inatas com terapias existentes que aumentam a imunidade adaptativa das células T fazia sentido biológico. Um braço do sistema imunológico poderia funcionar melhor se fosse apoiado pelo outro, e não sozinho”, diz Tran.

Os investigadores descobriram que a sinergia de uma abordagem anti-MIF em conjunto com os inibidores PD-1 existentes (ou seja, medicamentos como Pembrolizumab, Nivolumab e Cemiplimab, que já foram aprovados pela FDA) provou ser mais benéfica em modelos pré-clínicos de melanoma e cancro do cólon do que qualquer um deles isoladamente.

A abordagem combinada levou a uma regressão tumoral mais completa, a um crescimento mais lento do tumor e a uma melhor sobrevivência, concluiu o estudo. Respostas melhoradas foram associadas a uma expansão de uma população única de macrófagos capazes de apresentar proteínas relacionadas ao tumor às células T. Os investigadores também descobriram que a forma de alta expressão do gene MIF, que ocorre comumente, era mais provável de ocorrer em indivíduos com melanoma do que naqueles sem cancro.

“Encontrar métodos para aumentar a imunidade inata é uma área de intensa pesquisa em oncologia”, diz Tran. “Nosso trabalho demonstra que o MIF pode ser um inibidor inato do checkpoint. O acoplamento de estratégias de direcionamento de células T e MIF poderia melhorar as respostas anticâncer em múltiplas doenças e fornecer outra opção de tratamento para indivíduos no futuro”.

Tran observou que a terapia anti-MIF desenvolvida pelo autor sênior Richard Bucala, MD, Ph.D., seu mentor, já foi testada em pacientes com câncer e considerada segura. As presentes descobertas fornecem um caminho a seguir para aplicar o anti-MIF nos ambientes clínicos com maior probabilidade de se beneficiar.