Alterações genéticas sinápticas conectam estresse, ansiedade e envelhecimento acelerado

Pesquisadores da Fujita Health University e do Instituto Metropolitano de Ciências Médicas de Tóquio descobriram uma forma anteriormente negligenciada de anormalidade cerebral ligada à ansiedade: maturação excessiva e envelhecimento no hipocampo, um estado que eles chamam de “hipermaturidade”.

Publicado em Neuropsicofarmacologiao estudo examinou sistematicamente conjuntos de dados ômicos disponíveis publicamente e identificou assinaturas de expressão genética de hipermaturidade do hipocampo em 17 conjuntos de dados em 16 modelos de ratos com distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo modelos de ansiedade, depressão, esquizofrenia e neurodegeneração.

“Embora nossa pesquisa anterior tenha se concentrado principalmente na imaturidade neuronal em condições neuropsiquiátricas, descobrimos que alguns modelos exibiram o oposto, mostrando perfis de expressão genética indicativos de um estado excessivamente avançado de desenvolvimento e envelhecimento”, disse o Dr. Tsuyoshi Miyakawa, autor sênior do estudo.

As vias sinápticas impulsionam a hipermaturidade no cérebro ansioso

Os pesquisadores identificaram 16 modelos de camundongos exibindo padrões de expressão genética excessivamente aprimorados de desenvolvimento pós-natal típico no hipocampo, chamados de camundongos modelo de hipermaturidade.

A análise de enriquecimento da via revelou que os genes associados à hipermaturidade foram fortemente enriquecidos em processos sinápticos, com genes sinápticos importantes como Camk2a e Grin2b consistentemente regulados positivamente em vários modelos.

O hipocampo, uma região cerebral crucial para a emoção e a memória, é conhecido pela sua notável plasticidade. Para quantificar o grau de maturação celular, a equipe desenvolveu um “índice de maturidade” baseado em padrões de expressão genética e avaliou sua relação com comportamentos semelhantes à ansiedade.

Surgiu uma correlação positiva: a hipermaturidade do hipocampo foi associada ao aumento de comportamentos semelhantes aos da ansiedade, enquanto modelos previamente estabelecidos caracterizados pela imaturidade do hipocampo foram associados à redução da ansiedade.

Notavelmente, camundongos expostos cronicamente à corticosterona, um hormônio-chave do estresse, também apresentaram hipermaturidade do hipocampo e aumento da ansiedade, ressaltando a contribuição do estresse para essas anormalidades cerebrais e comportamentais.

Estas descobertas sugerem que a desregulação da maturação do hipocampo, seja em direção à imaturidade ou à hipermaturidade, pode influenciar o comportamento emocional através de alterações na expressão e função do gene sináptico. Actualmente, no entanto, a relação causal entre anomalias maturacionais do hipocampo e ansiedade continua por esclarecer.

Envelhecer antes do tempo

O desenvolvimento pós-natal (da infância à idade adulta) e o envelhecimento (da idade adulta à velhice) são processos biológicos contínuos.

Os pesquisadores investigaram se os perfis de expressão gênica de camundongos modelo de hipermaturidade se assemelhavam mais aos padrões associados ao desenvolvimento pós-natal ou ao envelhecimento. Eles descobriram que os modelos individuais tendem a ter maior semelhança com uma das duas trajetórias:

• Desenvolvimento pós-natal aprimorado, conforme observado em modelos como nocaute do transportador de serotonina (Sert) e camundongos SAMP8 propensos à senescência.
• Envelhecimento Acelerado, como observado em modelos que incluem camundongos tratados com corticosterona e aqueles com distúrbios de armazenamento lisossômico.

Outras análises específicas do tipo de célula sugeriram que microglia, astrócitos e células granulares poderiam contribuir para as alterações na expressão gênica relacionadas ao envelhecimento nesses modelos.

Relevância translacional em humanos

A equipe também analisou transcriptomas do hipocampo de cérebros post-mortem de pacientes com depressão, transtorno bipolar e esquizofrenia, identificando sobreposições parciais com hipermaturidade e perfis de expressão gênica semelhantes ao envelhecimento.

Embora os padrões variassem entre os conjuntos de dados, provavelmente devido à heterogeneidade das condições humanas, as assinaturas de envelhecimento acelerado observadas alinharam-se com relatórios anteriores de que o stress psicológico pode acelerar o envelhecimento biológico.

“Isto sugere que a hipermaturidade cerebral pode, pelo menos em certas populações, representar uma assinatura molecular partilhada através de múltiplos distúrbios psiquiátricos”, disse o Dr. Hideo Hagihara, autor principal.

“Entre os genes afetados estão candidatos que poderiam servir como marcadores transdiagnósticos ou mesmo alvos para novas terapias”.

Mecanismos e implicações futuras

“Ainda não compreendemos completamente os mecanismos moleculares partilhados pelos quais diversos factores genéticos e ambientais dão origem à hipermaturidade”, disse o Dr. Miyakawa.

“O desenvolvimento e o envelhecimento do cérebro não são processos fixos ou lineares; em vez disso, são regulados dinamicamente por fatores como a atividade neuronal, o estresse e a inflamação. Se pudermos desvendar esses mecanismos e descobrir maneiras de modulá-los, isso poderá, em última instância, abrir a porta para estratégias de rejuvenescimento cerebral, com aplicações potenciais tanto no tratamento psiquiátrico quanto em intervenções antienvelhecimento”.

Esta pesquisa não apenas aprofunda nossa compreensão dos transtornos psiquiátricos, mas também amplia o escopo da neurociência anti-envelhecimento, destacando a importância das trajetórias de maturação, que são reguladas dinâmica e plasticamente em neurônios pós-mitóticos, além da neurodegeneração ou da neurogênese adulta reduzida.